SM nell'infanzia e nell'adolescenza

Neuroradiologia

Per escludere possibili altre malattie con sintomi simili e per poter fare una diagnosi di sclerosi multipla, si utilizza la risonanza magnetica del cranio e della colonna vertebrale.

La diagnosi di SM nei bambini e negli adolescenti scatena paure e domande. Colpisce tutta la famiglia. Con la diagnosi precoce e i moderni approcci terapeutici, si cerca di intraprendere il giusto percorso individuale insieme a tutte le persone colpite.

La risonanza magnetica, abbreviata come RMN, è un esame ormai indispensabile nell’ambito della sclerosi multipla in età pediatrica e adolescenziale. La RMN è un procedimento di imaging che utilizza un forte campo magnetico per produrre immagini tomografiche del corpo e consente di raffigurarne in modo chiaro e accurato le varie parti, come il cervello o la colonna vertebrale. La RMN, essenziale per valutare gli effetti della terapia, è quindi decisiva ai fini diagnostici, oltre a essere uno dei più importanti strumenti di misurazione nella ricerca sulla SM in bambini e adolescenti.

Diagnostica

La risonanza magnetica del cranio e della colonna vertebrale permette di escludere altre malattie con sintomi simili e giungere alla diagnosi di sclerosi multipla. Mentre negli adolescenti le alterazioni cerebrali tipiche della SM sono paragonabili a quelle degli adulti, nei bambini in tenera età la valutazione deve tener conto anche della maturazione della materia bianca, nota come mielinizzazione. È inoltre necessario escludere che i sintomi siano provocati da un’altra malattia infiammatoria cerebrale, un’infezione o un disturbo metabolico. Le immagini della RMN devono essere esaminate esclusivamente da neuroradiologi con sufficiente esperienza in campo pediatrico. Per la valutazione del carico lesionale iniziale, ovvero delle lesioni visibili nel cervello, si esegue inoltre una RMN della colonna vertebrale. Come per gli adulti, anche nei bambini e negli adolescenti con SM la diffusione spazio-temporale viene definita sulla base dei criteri di McDonald del 2017, che rappresentano una procedura standardizzata per la formulazione della diagnosi di SM.

Valutazione dell’attività della malattia e della risposta al trattamento

Vengono eseguiti regolari esami di controllo con RMN ogni 6-12 mesi per raccogliere informazioni sull’attività della malattia o sull’efficacia del trattamento a lungo termine prescritto. La RMN cerebrale è di solito sufficiente per il monitoraggio e il controllo del trattamento. La RMN spinale viene eseguita solo in presenza di processi infiammatori al midollo spinale o in presenza di forti danni da infiammazione, il cosiddetto carico lesionale, fin dall’inizio della malattia, in particolare nell’area della colonna vertebrale. La prima fase di regolazione del dosaggio del farmaco dura dai tre ai sei mesi, a seconda della sostanza impiegata. La comparsa di nuove lesioni dopo la fase posologica iniziale significa che l’agente terapeutico scelto non è sufficiente a controllare la malattia. In questo caso è necessario valutare una diversa terapia o l’aumento delle dosi con il paziente, in considerazione di età, numero di attacchi registrati fino a quel momento e tempi di recupero individuali. La valutazione si estende inoltre alla terapia della SM in corso, ai farmaci impiegati, al carico lesionale totale e alla prova di attività infiammatorie sotto forma di lesioni evidenziate con mezzo di contrasto.

Ricerca

Con l’aiuto delle tecniche moderne, la RMN permette di formulare affermazioni sulla patologia strutturale (lo studio dei processi o delle condizioni patologiche nell’organismo e delle loro cause), rendendo visibili gli sviluppi secondari in atto, ossia, in concreto, le alterazioni della sostanza bianca provocate dalla SM anche in aree prive di lesioni. Questo è reso possibile dall’uso dell’anisotropia funzionale. Inoltre i metodi di analisi quantitativa (volumetria) permettono di rilevare i cambiamenti di volume del cervello nel tempo e l’estensione dell’atrofia cerebrale (perdita graduale di sostanza cerebrale), mentre con la RMN funzionale è possibile osservare l’attivazione delle reti neuronali nello svolgimento di compiti standardizzati (RMNf). Questi esami hanno l’obiettivo di ottimizzare ulteriormente la terapia della SM in bambini e adolescenti, individuando l’opzione migliore per ogni singolo caso. Nel linguaggio specialistico si parla di «individually tailored treatment approach» (approccio terapeutico su misura). La ricerca è il fondamento indispensabile su cui organizzare l’insieme delle singole esperienze cliniche, per analizzarle in modo sistematico e strutturato. Solo così è possibile acquisire conoscenze applicabili in modo sicuro a un gruppo di pazienti più ampio.

_{Testo: PD Dr. med. Sandra Bigi, MD MSc, Inselspital, Ospedale Universitario di Berna}

Differenze rispetto agli adulti con SM

Il punto assolutamente centrale e più importante nel trattamento dei bambini e degli adolescenti con SM è che la malattia attacca un cervello che si sta ancora sviluppando.

La SM si manifesta anche nei bambini e negli adolescenti. Se si confronta il decorso della malattia negli adulti con quello della malattia nei bambini e negli adolescenti, ci sono alcune importanti differenze, nonostante molte somiglianze.

La SM in età pediatrica e adolescenziale non è essenzialmente diversa dalla SM in età adulta. Si presume che i meccanismi che la inducono siano gli stessi, anche se a oggi non ancora del tutto chiariti, e che anche gli approcci terapeutici siano analoghi. Tuttavia, esistono differenze nette in termini di frequenza, presentazione clinica e decorso, che incidono sulla cura nei pazienti più giovani.

Il punto centrale e determinante da considerare nel trattamento di bambini e adolescenti con SM è il fatto che la malattia aggredisce un cervello ancora in fase di sviluppo,  provocando processi infiammatori cronici in un organo che non ha ancora concluso la sua maturazione. Secondo le conoscenze attuali, questa è la causa principale dei problemi cognitivi precoci e della riduzione del volume cerebrale nella SM infantile e adolescenziale (si veda sotto).

Come si differenzia la SM negli adulti rispetto a bambini e adolescenti?

Con una frequenza di 1-3 casi su 100’000 soggetti, la SM in età pediatrica e adolescenziale è considerata una malattia decisamente rara. Ne consegue che i pediatri, nella maggior parte dei casi, non dispongono di un grande bagaglio di esperienza, come invece accade per altre malattie infantili, e devono essere affiancati da specialisti in malattie rare a carico del cervello in fase di sviluppo, e in particolare di SM, come i neurologi infantili e i neuropediatri. Se una malattia è rara, anche la ricerca scientifica ne risente. La sperimentazione clinica è essenziale per comprendere meglio la SM in età pediatrica e adolescenziale e per ottimizzare il trattamento di questi pazienti. Una ricerca valida dal punto di vista metodologico deve basarsi su una vasta rete di collaborazioni, tale da garantire numeri consistenti. È qui che i registri offrono un contributo significativo.

Ulteriori informazioni sul registro (DE/FR)

I bambini e gli adolescenti con SM mostrano più recidive e un aumento più rapido delle lesioni cerebrali infiammatorie. Se si considerano i primi anni dopo la diagnosi, si osserva che la frequenza delle recidive nei bambini e negli adolescenti è due-tre volte superiore rispetto agli adulti con SM. Allo stesso modo, i regolari controlli con RMN riportano nello stesso intervallo di tempo un numero maggiore di nuove lesioni, in prevalenza localizzate nella fossa cranica posteriore. I bambini più piccoli (solitamente prima della pubertà) presentano inoltre lesioni molto estese, talvolta senza confini netti. Il perché non è del tutto chiaro, anche se si suppone l’esistenza di un collegamento con la maturazione o l’attività del sistema immunitario. I bambini e gli adolescenti con SM hanno un eccellente potenziale di recupero, il che significa che la maggior parte è in grado di riprendersi completamente dai primi attacchi. Questo fattore è positivo per i pazienti in fase acuta, ma allo stesso tempo rappresenta un’insidia, perché può celare la reale portata della malattia e mettere in dubbio l’effettiva necessità della terapia.​​​​​

Un terzo dei bambini e degli adolescenti con SM mostra in fase molto precoce, ovvero nei primi tre anni dopo la diagnosi, danni cognitivi che incidono sulla vita quotidiana, costituendo la differenza più evidente rispetto alla SM in età adulta. Nei bambini, il processo infiammatorio cronico colpisce il cervello durante la sua fase di sviluppo, quando è estremamente vulnerabile. Questo comporta una crescita cerebrale ridotta (rispetto ai coetanei), con alterazioni nella mielinizzazione (la copertura protettiva delle vie nervose) e nella maturazione delle reti neurali. La velocità di elaborazione è la facoltà più spesso colpita, con un rallentamento della capacità di utilizzare le informazioni rispetto ai soggetti sani. In situazioni complesse come gli esami scolastici, questo porta a difficoltà che possono essere molto frustranti, soprattutto per i giovani. Tuttavia questi ostacoli possono essere superati con piccoli accorgimenti (ad esempio concedendo più tempo o riducendo le prove negli esami), che permettono ai ragazzi colpiti di sfruttare appieno il proprio potenziale.

Nei bambini molto piccoli la SM può inoltre provocare difficoltà nel parlare (ricerca della parola giusta, fluenza). Per varie ragioni, i danni cognitivi rappresentano una sfida che deve essere affrontata e contrastata attivamente. Non essendo questi problemi visibili «dall’esterno», spesso passa molto tempo prima che le persone con SM ricevano il sostegno di cui hanno bisogno. Molto spesso non possono contare sulla giusta comprensione che meriterebbero, e ciò succede in quanto la SM in età pediatrica e adolescenziale è ancora poco conosciuta. Per questo è ancora più importante che la popolazione conosca e comprenda appieno le implicazioni di questa malattia, che di frequente colpisce i pazienti negli anni cruciali del loro percorso scolastico, al momento di scegliere la professione o del passaggio all’indipendenza. Una stretta collaborazione tra pazienti, medici, neuropsicologi e scuola è essenziale per garantire la giusta assistenza e il miglior supporto possibile ai giovani pazienti nei momenti decisivi della loro vita.

_{Testo: PD Dr. med. Sandra Bigi, MD MSc, Inselspital, Ospedale Universitario di Berna}

La SM nell'infanzia e nell'adolescenza non è una malattia fondamentalmente diversa dalla SM in età adulta. Si presume che dietro ci siano gli stessi meccanismi (anche se non sono ancora pienamente compresi).

Sintomi e diagnosi

Nonostante le eccellenti possibilità terapeutiche, la diagnosi di sclerosi multipla è spaventosa e solleva molte domande e incertezze.

La SM nell'infanzia e nell'adolescenza non è una malattia fondamentalmente diversa da quella dell'età adulta. Tuttavia, ci sono chiare differenze tra bambini, adolescenti e adulti con SM, soprattutto per quanto riguarda la frequenza e il decorso.

Come negli adulti, la diagnosi di SM nell’infanzia e nell’adolescenza si basa sull’evidenza della diffusione spazio-temporale dei centri infiammatori. In linea di principio, occorre dimostrare la presenza di una malattia cerebrale infiammatoria cronica che colpisce diverse aree del cervello (diffusione spaziale dei focolai infiammatori) in più episodi indipendenti tra loro (distribuzione temporale dei focolai infiammatori). Con l’ultima revisione, che nel 2017 ha portato alla loro attuale versione, i criteri di McDonald (procedura standardizzata per la diagnosi della SM) oggi possono essere utilizzati anche per identificare la presenza di SM in età pediatrica e adolescenziale, senza limitazioni di età.

MS in concomitanza con altre patologie cerebrali a carattere infiammatorio in bambini e adolescenti

L’acquisizione di conoscenze sulla frequenza e la distribuzione delle malattie infiammatorie del sistema nervoso nell’infanzia e nell’adolescenza è di grande importanza, poiché entrambi questi parametri sono differenti negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti le malattie infiammatorie del sistema nervoso sono estremamente rare. Da un lato troviamo le malattie cerebrali demielinizzanti, che causano un danno al sistema nervoso in cui l’infiammazione colpisce direttamente la mielina, ossia la guaina isolante che ricopre le vie nervose, impedendo ai nervi di svolgere la loro normale funzione. Dall’altro si aggiungono le malattie cerebrali infiammatorie mediate dagli anticorpi. La SM appartiene al gruppo delle malattie cerebrali demielinizzanti a carattere infiammatorio. Dai dati messi a disposizione da un grande registro canadese è noto come il primo attacco demielinizzante si verifichi nell’infanzia con una frequenza di 1:100’000. I giovani pazienti sono interessati da un’infiammazione a carico del nervo ottico, del midollo spinale o diffusa a varie aree del cervello. Nel corso degli accertamenti, a circa un quarto di loro viene diagnosticata la sclerosi multipla, mentre nei restanti tre quarti la reazione infiammatoria dipende solitamente da un’infezione provocata direttamente da un germe o, più spesso, è di natura para-infettiva. Ciò significa che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti colpiti da un’infiammazione del nervo ottico o del midollo spinale non è affetta da SM.

Sintomi al primo attacco di SM in età pediatrica e adolescenziale

I sintomi registrati in questi bambini e adolescenti dipendono dal sito dell’infiammazione nel cervello e devono perdurare ininterrottamente per almeno 24 ore. Nei pazienti più piccoli i disturbi interessano spesso più sistemi, con la comparsa di molteplici e differenti sintomi collegati alle diverse aree cerebrali. In questo caso si parla di attacco polifocale. All’altro estremo si ritrova il classico attacco monofocale, tipico di un’infiammazione al nervo ottico, con una limitazione della capacità visiva. Un’infiammazione del midollo spinale, nota agli specialisti come mielite trasversa, può non solo provocare debolezza muscolare e disturbi della sensibilità, ma anche limitare la funzione della vescica e (più raramente) del retto. La questione dei disturbi della funzione escretrice deve essere di solito affrontata in modo attivo nel corso di una visita, perché bambini e adolescenti spesso si vergognano a parlarne spontaneamente. Un’ulteriore particolarità in età pediatrica e adolescenziale è rappresentata dal maggior numero di lesioni da SM nel cervelletto e nel tronco encefalico. Questi pazienti lamentano problemi di equilibrio, vertigini e disturbi al movimento degli occhi. Questi ultimi si manifestano con diplopia (visione doppia), provocata dall’impossibilità di eseguire i movimenti oculari con la necessaria coordinazione. Nuove crisi epilettiche, sintomi psichiatrici acuti e disturbi comportamentali non sono tipici della SM infantile e adolescenziale e si associano principalmente a una malattia cerebrale veicolata da anticorpi.

Esami nell’ambito della diagnosi di SM

La diagnosi della sclerosi multipla comporta innanzitutto l’esclusione di qualsiasi altra malattia infiammatoria, infettiva o metabolica. Si procede alla graduale eliminazione di tutte le altre possibili patologie con gli stessi sintomi, fino a quando non rimane che la cosiddetta diagnosi per esclusione. L’esame clinico deve essere accompagnato da una risonanza magnetica (procedimento di imaging) alla testa, un esame del sangue e una punzione lombare (prelievo e analisi del liquido cerebrospinale). Quest’ultima fa spesso paura, ma è necessaria per la completezza del quadro diagnostico ed è opportuno rinunciarvi solo in presenza di chiare controindicazioni. Si tratta di un esame ben tollerabile se preceduto da informazioni comprensibili e spiegazioni sul suo svolgimento ed eseguito in un ambiente tranquillo, con l’impiego di «ausili» come gas esilarante e «cerotti magici». Un fattore di estrema importanza e di grande aiuto è il sostegno dei genitori.

Significato della diagnosi di SM in età pediatrica e adolescenziale

La sclerosi multipla continua a essere una malattia senza cura. La sua diagnosi accompagna le persone colpite per tutta la vita e comporta anni di terapia immunomodulante o immusoppressiva, che va a modificare o sopprimere il sistema immunitario proprio dell’organismo. Nonostante le eccellenti opzioni terapeutiche, la diagnosi di sclerosi multipla spaventa e fa sorgere molte domande e incertezze. Essa riguarda non solo i bambini e gli adolescenti colpiti dalla malattia, ma anche i loro familiari e parenti. Le necessità di assistenza e accompagnamento di questi giovani con SM coinvolge sempre l’intera famiglia. È necessario sostenere i bambini e gli adolescenti nella loro esigenza di autonomia e indipendenza, fornendo al tempo stesso supporto e consulenza ai genitori, oppressi da preoccupazioni e domande su futuro e terapie.

_{Testo: PD Dr. med. Sandra Bigi, MD MSc, Inselspital, Ospedale Universitario di Berna}

Terapie

Due approcci terapeutici sono attualmente in discussione nella letteratura scientifica internazionale.

Si pensava che la SM fosse meno grave nell'infanzia e nell'adolescenza rispetto all'età adulta, soprattutto perché i giovani pazienti si riprendono meglio dalle ricadute. Recenti ricerche lo dimostrano: sì, la ripresa dai primi attacchi è davvero eccellente, ma questo non significa che il decorso sia migliore. È vero il contrario.

La SM in età pediatrica e adolescenziale è caratterizzata da una frequenza di recidive elevata e da un aumento più rapido delle lesioni cerebrali infiammatorie, colpisce un cervello ancora in fase di sviluppo e provoca precocemente atrofia cerebrale e danni cognitivi. Tutti fattori che si possono ripercuotere negativamente sulla vita quotidiana. Pertanto, non c’è nessun motivo per cui non sottoporre a terapia bambini e adolescenti con SM.

Terapia a lungo termine e contro le recidive

Anche in età pediatrica e adolescenziale si distingue tra terapia contro le recidive acute e terapia a lungo termine. Quest’ultima agisce sul sistema immunitario dell’organismo per un periodo di tempo prolungato, mediante alterazione farmacologica (immunomodulazione) o con la soppressione di singoli componenti del sistema immunitario (immunosoppressione). 

La terapia contro le recidive ha due obiettivi: ridurne la durata e accelerare la guarigione dai sintomi. Come negli adulti, le recidive vengono trattate con cortisone ad alto dosaggio somministrato per infusione. I neuropediatri svizzeri (medici specializzati in malattie del sistema nervoso infantile) hanno concordato una dichiarazione di consenso sulla terapia delle recidive, sviluppando un programma che ne consente il trattamento standardizzato e uniforme. I pazienti che non mostrano un adeguato recupero hanno accesso ad altre opzioni terapeutiche, come la plasmaferesi («lavaggio del sangue»), effettuata in modo sicuro e ben tollerabile nelle grandi cliniche pediatriche svizzere.

L’obiettivo intermedio della terapia a lungo termine è la prevenzione delle recidive e di nuove lesioni cerebrali (ovvero di lesioni infiammatore al cervello provocate dalla SM).  Con i mezzi oggi disponibili, questo traguardo è ben raggiungibile per quasi tutti i giovani pazienti con SM. L’obiettivo a lungo termine è evitare, per quanto possibile, deficit cognitivi e atrofia cerebrale (difficoltà di pensiero e degradazione della sostanza cerebrale) o arrestarne la progressione. La misura in cui questi risultati possono essere raggiunti con le terapie attualmente disponibili non può essere ancora valutata in modo definitivo, in assenza dei dati necessari sul lungo termine.

Quali sono le terapie disponibili?

Per il trattamento della SM in bambini e adolescenti oggi Swissmedic in Svizzera autorizza l’uso del glatiramer acetato e di interferoni in soluzione iniettabile e del fingolimod in compresse. Il fingolimod è il primo farmaco la cui efficacia e tollerabilità sono state dimostrate con successo in uno studio scientifico solido (studio PARADIGMS) in bambini e adolescenti con SM. Le restanti terapie per la SM sono usate «off label» in caso di elevata attività della malattia. Ciò significa che, pur non essendo ufficialmente approvate per il trattamento della SM in bambini e adolescenti, vengono utilizzate anche nei pazienti più giovani sulla base dei dati scientifici e clinici degli adulti. Il natalizumab e il rituximab rientrano tra i preparati «off label» di impiego più frequente. Ampie serie di casi evidenziano, nello specifico, l’estrema efficacia e la buona tollerabilità del natalizumab in bambini e adolescenti. In virtù delle diverse alternative oggi disponibili per il trattamento della SM altamente attiva, l’uso del natalizumab dovrebbe essere limitato ai pazienti con JCV negativo e monitorato in modo standardizzato. Il rituximab offre il vantaggio di poter essere dosato in base al peso corporeo e quindi somministrato anche ai pazienti più giovani. Esso è inoltre già noto in pediatria e non rappresenta pertanto una «novità» in questa fascia d’età.

La terapia a lungo termine deve sempre essere impostata su base individuale. Cosa occorre considerare? Innanzitutto l’età del paziente, l’attività e la gravità della malattia al momento della diagnosi, poi la guarigione dalla prima recidiva, le possibili malattie concomitanti (fortunatamente rare nell’infanzia e nell’adolescenza) e, molto importante, i desideri del giovane paziente. In parole povere: una terapia a lungo termine può avere successo solo se i giovani ne comprendono l’utilità e vi si affidano.

Due approcci terapeutici

Attualmente, nella letteratura scientifica internazionale si dibatte su due approcci terapeutici.

Start slow and escalate (inizio lento con aumento progressivo)
Questo approccio terapeutico inizia solitamente con un preparato immunomodulante (interferone o glatiramer acetato), per passare a un farmaco più potente in mancanza di risultati (si parla di «risposta inadeguata»). Il vantaggio di questo metodo è che la terapia può essere proseguita per anni senza il rischio di gravi effetti collaterali. Purtroppo, spesso non è possibile tenere sotto controllo l’attività patologica.

Start strong, maintain remission (inizio aggressivo con successivo adattamento)
Questo approccio terapeutico si basa sull’elevata attività patologica accompagnata da limitazioni cognitive e atrofia cerebrale precoci. L’obiettivo di questa strategia terapeutica è «calmare» la SM il più rapidamente possibile o, in altre parole, prevenirne l’ulteriore attività patologica. Per questo si ricorre fin dall’inizio a un farmaco per la SM molto potente. Se l’esito è positivo e stabile, si può ponderare una riduzione delle dosi.  I vantaggi di questo approccio risiedono nella possibilità di controllare rapidamente l’attività patologica, compreso il ritorno alla normale quotidianità, e la buona tollerabilità dei farmaci, mentre più difficili sono la valutazione del rapporto rischi-benefici nonché l’opportunità e l’eventuale momento della riduzione del dosaggio.

Decisione individuale

Quale dei due approcci sia più indicato per ciascun paziente deve essere deciso su base individuale. A tal fine possono essere di aiuto i cosiddetti «studi di storia naturale», ossia lavori risalenti a un’epoca in cui la SM in età pediatrica e adolescenziale non era quasi mai diagnosticata o trattata e che mostrano il «decorso naturale» della malattia. Dal loro esame emerge che la fase progressiva secondaria inizia nei giovani adulti e dipende dall’attività patologica iniziale. È anche noto che la sostanza bianca ritenuta «normale» nella risonanza magnetica appare come tutt’altro che tale. Per essere più chiari, la mancanza di trattamento non porta a nessun vantaggio. Pertanto, la terapia a lungo termine è raccomandata per tutti i bambini e adolescenti con diagnosi di SM.

In sintesi, il trattamento della SM nei bambini e negli adolescenti rappresenta una sfida su più livelli, da affidare a specialisti in possesso della necessaria esperienza. Senza se e senza ma.

_{Testo: PD Dr. med. Sandra Bigi, MD MSc, Inselspital, Ospedale Universitario di Berna}