I progetti sostenuti

Mechanismen der Fatigue bei Multipler Sklerose: Untersuchungen mit funktionellem MRI

In unserem Projekt untersuchen wir mithilfe moderner Methoden der Magnetresonanztomographie (MRI) drei mögliche Ursachen von Fatigue bei Personen mit MS:

(1) eine reduzierte funktionelle Stärke spezieller Nervenbahnen, mit denen der Hirnstamm die Hirnrinde beeinflusst und welche Motivation und Antrieb auslösen;
(2) eine Verringerung der funktionellen Verbindungen des Hypothalamus (welcher Botenstoffe bildet, die Wachheit hervorrufen) mit dem Rest des Gehirns;
(3) eine Veränderung der funktionellen Verbindungen von Regionen der Hirnrinde, welche der Körperwahrnehmung dienen.

Mit unseren Messungen prüfen wir, ob eine oder mehrere der oben genannten Prozesse die individuell unterschiedliche Ausprägung von Fatigue erklären können. Zusätzlich untersuchen wir mit speziellen MRI-Methoden, ob das Ausmass von Entzündungsprozessen in den oben genannten Hirnregionen und funktionelle Verbindungen im Gehirn mit dem Schweregrad der Fatigue übereinstimmen.

CYPRO – Die Effekte von Ausdauertraining bei Personen mit Primär Progredienter MS

CYPRO setzt sich aus dem Wort «Cycling» (dt. Radfahren) und der Zielgruppe von Personen mit von Beginn an fortschreitender MS (sog. Primär Progrediente MS, PPMS) zusammen. PPMS ist die seltenste MS-Form. Deshalb sind der positive Einfluss von Ausdauertraining auf die Fitness, viele MS Symptome und das Krankheitsgeschehen bei PPMS wenig erforscht.
CYPRO untersucht, ob Personen mit PPMS gleichermassen von Ausdauertraining profitieren, und vergleicht die Effekte von hoch-intensivem Intervalltraining und moderatem kontinuierlichen Training auf dem Fahrradergometer. Beides wird innerhalb des dreiwöchigen Rehabilitationsaufenthalts angeboten. CYPRO ermöglicht, dass zukünftig auch Trainingsempfehlungen für Personen mit PPMS verfügbar sind, die dazu beitragen, den Rehabilitationserfolg zu optimieren.

Detaillierte Charakterisierung von MS-Schäden im Gehirn mittels künstlicher Intelligenz und Magnetresonanztomographie

Viele MS-Betroffene leiden unter schleichender Zunahme der Behinderung durch schwelende Entzündungen im Gehirn. Ein Hauptproblem in der Behandlung von MS-Betroffenen ist jedoch, dass sich diese subtile Entzündung aktuell nur sehr schlecht mittels Magnetresonanztomographie (MRT) darstellen lässt.
Neue MRT-Marker wie das «Central vein sign» oder der «paramagnetic rim» könnten hier Abhilfe schaffen, da sie nicht-invasive Einblicke in konkret ablaufende Gewebeschädigungen ermöglichen könnten. Das Problem ist jedoch, dass diese Bildgebungs-Marker noch ungenügend charakterisiert sind, d.h. es fehlen immer noch Daten, welche exakten Schädigungsmuster diese Marker widerspiegeln: ob sie zum Beispiel zeigen, dass Nervenzellen oder Gefässe konkret Schaden erleiden.
Daher zielt unser Projekt darauf ab, lokale MS-Schäden im Gehirn mittels künstlicher Intelligenz zu charakterisieren. Dies könnte neue Einblicke in unbekannte Muster der Gewebeschädigung ermöglichen, die eventuell auch mit diesen MRT-Markern vergesellschaftet sind. Solch ein tiefes Verständnis würde es der klinischen Routine ermöglichen, Betroffene noch angemessener zu diagnostizieren und behandeln anhand von Informationen aus dem MRT.

Manipulation der CARD9-vermittelten Signalübertragung zur Behandlung von MS

Eine wachsende Anzahl wissenschaftlicher Studien deutet darauf hin, dass die angeborene Immunität eine Schlüsselrolle beim Krankheitsverlauf der MS spielt, insbesondere in späteren Krankheitsphasen. Wir haben in einem Mausmodell ein neues Signaltransduktionsmolekül der angeborenen Immunerkennung identifiziert, welches eine Rolle bei der Entstehung von MS spielt.
Um eine neue effektive Therapie für MS zu entwickeln, blockieren wir gezielt dieses neu identifizierte Molekül im zentralen Nervensystem. Wir hoffen, dass wir mit unserer Forschung die Entzündungsprozesse im Gehirn und Rückenmark stoppen können, sogar nach Ausbruch der Krankheit.

Eine IgM-Antikörper-Produktion im Nervenwasser ist assoziiert mit einer Rückenmarks-Manifestation und neuroaxonalem Schaden bei früher MS

Sowohl eine IgM-Antikörper-Produktion im Nervenwasser als auch MRI-Läsionen im Rückenmark sagen eine höhere Krankheitsaktivität und -schwere bei MS voraus. Wir haben bei 122 MS-Betroffenen mit einem ersten Schubereignis gezeigt, dass Rückenmarks-Syndrome mehr als 3-fach häufiger bei Betroffenen mit IgM vorhanden waren. Betroffene mit spinalem Syndrom hatten eine 8.36-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass eine IgM-Antikörper-Produktion vorliegt. Jede T2-Läsion im Rückenmarks-MRI erhöhte die Wahrscheinlichkeit für eine IgM-Antikörper-Synthese um 39 % und jede kontrastmittel-aufnehmende Läsion im Rückenmark um 173 %. Bei Betroffenen mit IgM zeigten sich zudem die höchsten Neurofilament-Leichtketten-Konzentrationen im Blut, hinweisend auf einen höheren neuroaxonalen Schaden.
Eine IgM-Produktion ist stark mit einer Manifestation im Rückenmark und höherem neuroaxonalem Schaden assoziiert. IgM-Antikörper könnten mit einem eigenen Krankeitsmechanismus und –subtyp bei MS einhergehen.

Der Einfluss des Geschlechts auf die Wirksamkeit der MS-Therapieklassen «Sphingosine-1 Phosphate Modulatoren»

Zur Therapie der MS stehen heute eine Vielzahl von Therapieoptionen zur Verfügung. Während die Auswahl einer MS-Therapie von zahlreichen Faktoren abhängt, ist eine Vorhersage der Wirksamkeit basierend z.B. auf dem Geschlecht, Alter sowie ob eine MS-Betroffene bereits in der Menopause ist, nicht möglich.
In diesem Projekt untersuchen wir solche Einflüsse auf die Wirksamkeit der häufig eingesetzten Therapieklasse der S1P-Rezeptor Modulatoren (S1PRM, z.B. Fingolimod und Ozanimod). Hier konnten wir zeigen, dass tatsächlich Alter und Geschlecht einen Einfluss auf die Wirksamkeit haben. Wir werden weiterhin den Einfluss des Blutmarkers S1P, seinen Zusammenhang mit Geschlechtshormonen wie Östrogen und Menopause-Biomarkern untersuchen. Mit dieser Forschung hoffen wir, einen Beitrag zu einer personalisierteren MS-Therapie zu schaffen.

Erforschung der Mechanismen der Dysfunktion der Blut-Hirn-Schranke bei MS

Ein wichtiges Merkmal bei der Entstehung der MS ist die Destabilisierung der Blut-Hirn-Schranke. Die Mechanismen, die zu einer Veränderung dieser Schranke bei MS führen, sind derzeit jedoch kaum bekannt. Allgemein wird angenommen, dass es sich um die Folge eines autoimmunen neuroinflammatorischen Prozesses handelt.
In diesem Projekt gehen wir davon aus, dass Veränderungen bestimmter Zellen der Blut-Hirn-Schranke auf genetischer, epigenetischer und transkriptioneller Ebene stattfinden. Diese Veränderungen tragen zu einer Beeinträchtigung der Funktion der Blut-Hirn-Schranke bei, was in Kombination mit zusätzlichen Risikofaktoren entscheidend für die Entstehung von MS ist.
Durch die Verwendung eines innovativen In-vitro-Modells, das in Zusammenarbeit mit Renaud Du Pasquier (Lausanne) und Eric Shusta (Madison, USA) entwickelt wurde, ist das Ziel dieses Projekts die Entwicklung einer neuen Generation von Therapieansätzen, die auf die Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke abzielen.

Améliorer l’évaluation de la fonction des membres supérieurs chez les personnes atteintes de SEP

Les outils cliniques utilisés pour évaluer et quantifier les fonctions sensori-motrices des bras et des mains chez les personnes atteintes de sclérose en plaques sont souvent limités. Cela a pour effet de ne pas permettre une évaluation systématique de ces déficits, ni de pouvoir documenter leur évolution dans le temps ou en réponse à une thérapie.
Dans ce projet, nous développons un outil technologique (Virtual Peg Insertion Test) basé sur un joystick à retour de force et un environnement virtuel où l’utilisateur doit manipuler des objets en réalisant des mouvement précis et rapides tout en contrôlant la force de préhension. Testé sur 123 personnes atteintes de SEP, cet outil permet d’extraire des données précieuses sur la qualité des mouvements (vitesse, précision, fluidité), du contrôle de la force et de la coordination.

Monitoraggio delle vaccinazioni per COVID-19 in persone affette da sclerosi multipla sotto diversi trattamenti modificanti il corso della malattia.

Studi precedenti hanno evidenziato in particolare come alcune terapie per la SM diminuiscano l’efficacia delle vaccinazioni (per esempio contro il tetano o l’influenza). Questo aspetto è diventato particolarmente importante negli ultimi due anni a causa dell’emergenza pandemica da COVID-19, per la quale è in corso una campagna vaccinale su larga scala. Purtroppo, non è al momento chiaro se e quali terapie per la SM influiscano in modo negativo sull’efficacia del vaccino per COVID-19.

Vogliamo per questo studiare la produzione di anticorpi diretti contro il virus SARS-CoV-2 (che causa il COVID-19), dopo la relativa vaccinazione in 120 persone affette da SM e abitualmente seguite presso il Neurocentro della Svizzera Italiana (Lugano). Verranno eseguiti prelievi di sangue subito prima della prima dose di vaccino, e a distanza di 3 settimane, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi dopo la seconda dose. Si valuterà se e come la capacità di produrre anticorpi e la risposta immunitaria contro il SARS-CoV-2 cambia in base alla terapia per la SM in corso, e l’influenza di alcune variabili come l’età, il sesso, ed il tempo trascorso tra l’ultima somministrazione di alcuni farmaci e il vaccino.

L’obiettivo finale dello studio è capire come gestire i diversi farmaci disponibili per la SM al momento della vaccinazione per COVID-19 in modo personalizzato, in particolare stabilendo per quali terapie è consigliabile ritardare la somministrazione, e per quali altre non sono necessarie particolari precauzioni. Cio’ consentirà di ottenere il massimo beneficio dalla vaccinazione per COVID-19 nelle persone affette da SM.

Das Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Risikofaktoren bei der MS

Die Autoimmunerkrankung MS entsteht aus einem Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Risikofaktoren, die einen Angriff des Immunsystems auf das Gehirn auslösen. Das Molekül HLA-DRB1*1501, das an der Stimulation von Helfer-T-Zellen beteiligt ist, ist der massgebliche genetische MS-Risikofaktor, während eine symptomatische Erstinfektion mit dem Epstein Barr Virus und eine veränderte persistierende Infektion von B-Zellen mit diesem Krankheitserreger ein grosses umweltbedingtes MS Risiko darstellen.
Wir konnten zeigen, dass die Immunkontrolle des Epstein Barr Virus in menschlichen Immunzellen mit dem HLA-DRB1*1501 Molekül nicht so gut funktioniert. Daraus ergibt sich, dass eine Impfung gegen dieses Virus in Personen mit diesem genetischen Risikofaktor möglicherweise sinnvoll wäre, und sich auch in MS-Betroffenen eine Stärkung der Immunkontrolle des Epstein Barr Virus lohnen könnte.

Interview mit Jürg Kesselring, Leiter Evaluationsgremium. Jürg Kesselring erläutert den Evaluationsprozess und stellt die geförderten Projekte kurz vor.

Untersuchung von Autoimmunerkrankungen des Zentralen Nervensystems mit dem Fokus auf die Beteiligung des visuellen Systems.
Multiple Sklerose (MS), Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) und die kürzlich abgegrenzte MOG-Enzephalomyelitis (MOG-EM) gehören zu den entzündlichen Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Hierbei wird die Isolationsschicht der Nervenzellen fälschlicherweise durch das eigene Abwehrsystem und auch die Nervenzellen selbst beschädigt („Neurodegeneration“). Dies führt zu unterschiedlichen neurologischen Symptomen wie Taubheitsgefühlen, Schwäche und Sehstörungen.
Das Verständnis über die verschiedenen Erkrankungen ist zwar grösser geworden, dennoch sind insbesondere Unterschiede zwischen den Erkrankungen nicht gut verstanden. Da Therapien aber zum Beispiel bei MS funktionieren, bei NMOSD aber schaden können, ist die weitere Untersuchung der Entstehung der Krankheiten und deren Unterschieden wichtig.
Sehstörungen sind bei allen drei Erkrankungen nicht nur ein häufiges, sondern oft das erste Symptom. Wenn von einer Krankheitsattacke eine dauerhafte Beeinträchtigung des Sehens zurückbleibt, hat das für die Betroffenen schwere Auswirkungen in allen Bereichen des Lebens.
Ursache dieser Störungen sind Entzündungen im Sehnerv, aber vermutlich auch direkte Schäden in der Netzhaut des Auges, die ebenfalls ein Teil des ZNS ist. Moderne Untersuchungsverfahren können helfen, verlässlich das Sehvermögen und die Struktur der Netzhaut zu messen, zum Beispiel die Optische Kohärenztomographie (OCT).
Vergleichende Untersuchungen, um die verschiedenen Erkrankungen besser unterscheiden zu können, gibt es bisher nur sehr wenig und mit nicht eindeutigen Resultaten.
Die Untersuchungsmöglichkeiten stehen auch für Tiermodelle zur Verfügung. Um die unterschiedlichen Krankheitsprozesse besser zu verstehen, sind erste Untersuchungen in Tiermodellen wichtig, deren Ergebnisse dann bei Betroffenen überprüft werden können.
Ein Modell der MS ist die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE). Durch Anwendung von sogenannten Antikörpern, die für NMOSD oder MOG-EM typisch sind, kann man dieses Modell verändern. Dadurch können Untersuchungen über die Auswirkungen der drei Erkrankungen auf das Sehsystem erfolgen. In ersten Versuchen konnten wir bereits ein MOG-EM-Tiermodell entwickeln und zeigen, dass das Sehvermögen der Tiere mit der Schwere der Krankheitssymptome abnimmt.
Das Ziel des Projekts ist, die Auswirkungen der drei Krankheitsmodelle auf das Sehsystem zu vergleichen. Da das Sehsystem als Teil des ZNS ein gutes Modell darstellt, können so Rückschlüsse auf das gesamte ZNS gezogen werden. Dafür wird in den Modellen während des Krankheitsverlaufs das Sehvermögen gemessen, mehrere OCT durchgeführt und Schäden in der Netzhaut, dem Sehnerv, Gehirn und Rückenmark ausgewertet. Die Krankheitsmodelle der MS, NMOSD und MOG-EM werden anschliessend vergleichend analysiert.
Wir möchten so zu einem besseren Verständnis der Erkrankungen beitragen. Mit unserem Fokus auf das Sehsystem wird ein für die Betroffenen sehr wichtiges und die Lebensqualität beeinflussendes Symptom aufgegriffen und gleichzeitig ein Modell aufgestellt, das Rückschlüsse über Neurodegeneration im gesamten ZNS erlaubt.

Multiple Sklerose im Kindesalter besser verstehen und gezielter behandeln:
Das schweizweite Register für Kinder mit MS und anderen entzündlichen Hirnerkrankungen

Hintergrund:
Multiple Sklerose im Kindes- und Jugendalter verläuft anders als bei Erwachsenen und verdient daher besondere Aufmerksamkeit. Typischerweise erholen sich Kinder gut von ihren ersten Schüben, aber die Krankheit schreitet im Verborgenen fort. Wiederkehrende entzündliche Attacken auf das sich noch entwickelnde Gehirn haben schwere Auswirkungen auf die mentale Leistungsfähigkeit und führen früh zu einem Abbau von Hirnsubstanz. Das kann später schwerwiegende Folgen auf das Leben im Erwachsenenalter haben. Die Nerven leiten um Bruchteile von Millisekunden langsamer, die jungen Patienten brauchen daher für viele Aufgaben in der Schule und in der Ausbildung mehr Zeit. Störungen der Aufmerksamkeit, Konzentration oder des Gedächtnisses sind daher typisch für Kinder mit MS. Es gibt mittlerweile wirksame und gut verträgliche Therapien, die die Krankheit zwar nicht heilen, aber gut in Schach halten können. Entscheidend ist eine zeitnahe Diagnose und Einleitung einer individuellen, auf den Patienten zugeschnittene medikamentöse Therapie. Vor allem bei jüngeren Kindern ist die Diagnose eine Herausforderung, weil gewisse Symptome auch bei anderen entzündlichen Hirnerkrankungen vorkommen können, die anders therapiert werden. Detaillierte Kenntnisse zu diesen Erkrankungen sind daher sehr wichtig. Für die Schweiz ist zurzeit unbekannt, wie verbreitet MS bei Kindern ist, wie die betroffenen Kinder behandelt werden und mit welchem Erfolg.

Absicht:
Eine strukturierte und systematische Erfassung von Informationen zu MS und anderen entzündlichen Hirnerkrankungen bei Kindern dient in einem ersten Schritt dem besseren Verständnis des Krankheitsbildes. Zu diesen Informationen gehören die ersten Symptome bei Krankheitsbeginn, die Resultate der medizinischen Abklärungen und das Ansprechen auf die Therapie. Neben medizinischen Kerninformationen sind auch Informationen zur Lebensqualität, zur Beschulung und Verträglichkeit der Therapien wichtig. Damit kann erfasst werden, was die Krankheit mit den jungen Patientinnen und Patienten macht, welche Bedürfnisse sie haben und wie die medizinische Versorgung optimiert werden kann. Zu diesem Zweck soll ein schweizweites Register mit Langzeitdatenerfassung für Kinder und Jugendliche mit MS und anderen entzündlichen Hirnerkrankungen erstellt werden. Dies geschieht in Zusammenarbeit mit dem Institut für Sozial und Präventivmedizin der Universität Bern, der Schweizerischen MS Gesellschaft, verschiedenen kinderneurologischen Abteilungen in der Schweiz und dem SwissPedNet – der schweizerischen Forschungsplattform für Kinder und Jugendliche.

Relevanz des Projekts:
Eine systematische und strukturierte Erfassung der Krankheitsverläufe wird die medizinische Versorgung von Kindern mit MS in der Schweiz nachhaltig verbessern. Zeitliche Verzögerungen in Diagnose und Therapie sollen nach Möglichkeit vermieden werden. Auf der Grundlage dieser Erfassung wird es für die jungen Patientinnen und Patienten künftig einfacher sein, sich an nationalen oder internationalen Studien zu weiterführenden Fragen zu beteiligen.

Nervenzelluntergang bei der progressiven MS: Welche Rolle spielen lokale Fresszellen?
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, welches sich aus Gehirn und Rückenmark zusammensetzt. Menschen mit MS haben zu Beginn häufig Erkrankungsschübe und im weiteren Verlauf können sich neurologische Beschwerden, wie z.B. Probleme beim Gehen, fortschreitend verschlechtern (sogenannte progressive MS Phase). Während es inzwischen für die schubförmige MS Form eine Auswahl an Medikamenten gibt, die die Erkrankungsschübe verhindern können, kann das Voranschreiten des Nervenzellschadens in der progressiven Phase kaum medikamentös behandelt werden. Deswegen ist es so wichtig, besser zu verstehen, welche Erkrankungsprozesse dieser progressiven MS Phase zugrundeliegen. Es gibt immer mehr Studiendaten, die nahelegen, dass Fresszellen, sogenannte Phagozyten (von denen es verschiedene Arten gibt), am Nervenzelluntergang beteiligt sind. Sie können aus dem Blut stammen oder im zentralen Nervensystem ansässig sein.
Mittels neuester, innovativer zytometrischer und genetischer Methoden und Technologien haben wir begonnen, die unterschiedlichen Arten der Phagozyten, die bei Entzündungsprozessen im Nervengewebe wichtig sind, zu beschreiben. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes planen wir bereits verfügbare genetische Informationen (RNA Sequenzierungsdaten) von Hirnläsionen von Menschen mit MS zu verwenden, um krankheitsrelevante Fresszellen und deren spezifische Effektormechanismen zu finden. Diese wollen wir dann in Mausmodellen für progressive MS genauer untersuchen, um «bad guys» von «good guys» zu unterscheiden. Ziel ist es deren Schlüsselmoleküle zu identifizieren, die als Angriffspunkt für neue Behandlungen der progressiven MS dienen könnten. Wir hoffen, dass dieses Projekt grundlegend dazu beiträgt besser zu verstehen, welche immunologischen Mechansimen der progressiven Verschlimmerung von MS zugrundeliegen.

Verbesserte Lebensqualität dank der kombinierten Behandlung von Ausdauer und Müdigkeit?
Die Behandlung von Ausdauer und Müdigkeit im Rahmen einer drei- bis vierwöchigen stationären Rehabilitation an der Rehaklinik Valens steht im Mittelpunkt dieser Studie. Primärer Fokus ist der Effekt auf die Lebensqualität.
Müdigkeit, Erschöpfung oder ‘Fatigue’ ist das häufigste Symptom bei Menschen mit MS, sie beeinträchtigt die Leistungsfähigkeit und vermindert die Lebensqualität. Ein Leben mit Fatigue reduziert die Vielfalt des Alltags: soziale Aktivitäten werden aufgegeben, anspruchsvollere Aufgaben müssen zunehmend delegiert werden, der Lebensstil wird passiver. Dies verstärkt zusätzlich den Verlust an Ausdauer welcher wiederum die Gehfähigkeit und andere Alltagsaktivitäten einschränkt. Auf der emotionalen Ebene entstehen Gefühle der Unfähigkeit und Unzufriedenheit, was zu einem erhöhten Risiko des sozialen Rückzugs oder depressiver Verstimmung führt.
In dieser Studie erhalten die Teilnehmenden zur Behandlung der Müdigkeit entweder Progressive Entspannung nach Jakobson, oder eine Energiemanagement-Schulung. Die Progressive Entspannung nach Jakobson verbessert die Fähigkeit sich zu entspannen und zu regenerieren und reduziert die Müdigkeit. In der Energiemanagement-Schulung lernen die Teilnehmer ihre Energie bewusst zu verwalten und deren Gebrauch zu optimieren. Die Energiemanagement-Schulung hatte in einer Studie einen grösseren Effekt.
Zur Behandlung der reduzierten Ausdauerfähigkeit erhalten die Teilnehmenden entweder ein moderates, 30 minütiges Fahrrad-Ergometer Training von mittlerer Intensität, oder ein intensives, 15-minütiges Intervalltraining mit ca. drei hochintensiven Intervallen von nur 1.5 Minuten Belastungsdauer. Das hochintensive Intervalltraining hatte einen grösseren Effekt auf die Ausdauerfähigkeit.
Da Training Müde macht, mag es widersprüchlich erscheinen die Behandlung zur Reduktion der Müdigkeit mit einem moderaten oder erst recht mit einem hochintensiven Intervalltraining zu kombinieren. Darum möchten wir erstmals die Effektivität von zwei unterschiedlichen Kombinationen von Behandlungen der Müdigkeit und Ausdauer vergleichen:
● Energiemanagement-Schulung + hochintensives Intervaltraining
● Entspannungsübungen + moderates Ausdauertraining
Bei den Teilnehmenden erfolgt die Zuteilung in die Behandlungsgruppe zufällig. Das ist eine wichtige Voraussetzung, um Aussagen über die Wirksamkeit von Behandlungen machen zu können.
Diese Studie beantwortet wichtige Fragen. Bisherige Effektivitätsstudien untersuchten jeweils die Behandlung von entweder Ausdauer oder Müdigkeit. Da es wichtig ist Betroffene umfassend zu behandeln, untersuchen wir jetzt die kombinierte Behandlung von Ausdauer und Müdigkeit.
Im Weiteren untersucht die Studie erstmals, welche der beiden Kombinationen von Behandlungen den besseren Effekt hat auf die Lebensqualität bis 6 Monate nach der Rehabilitation, und auf die Müdigkeit, die Blutwerte die mit dem Training zusammenhängen und die Fähigkeit im Alltag mit der Müdigkeit umzugehen. Es ist keineswegs sicher, dass Energiemanagement-Schulung + hochintensives Ausdauertraining effektiver ist als Entspannungsübungen + moderates Ausdauertraining.

Warum haften Antikörper aus dem Nervenwasser an Nervenzellen?
Antikörper sind Eiweisse, die von besonderen weissen Blutkörperchen – B-Zellen genannt – ausgeschüttet werden. Antikörper haften an Bakterien und Viren an und zerstören sie so. Das beschützt uns vor Krankheiten. Antikörper können auch an unsere eigenen Zellen anhaften und sie zerstören. Auch dies kann gut sein, wenn beispielsweise die Zelle mit einem Virus infiziert ist. Jedenfalls bindet jeder Antikörper nur an ein ganz bestimmtes Zielmolekül, das man „Antigen“ nennt. Auf diese Art haben wir Millionen verschiedener Antikörper, die alle an unterschiedliche Strukturen anhaften. Man findet zahlreiche Antikörper im Blut und Organen wie Lunge oder Darm, wo ein Angriff durch Bakterien oder Viren wahrscheinlich ist. Sehr wenige Antikörper findet man hingegen bei gesunden Menschen im Gehirn und im Nervenwasser (der Flüssigkeit, die das Gehirn umgibt). Die Zahl dieser Antikörper im Nervenwasser ist bei Menschen mit Multipler Sklerose erhöht. Aus diesem Grund und, da die meisten wirksamen Behandlungen bei Multipler Sklerose die B-Zellen beeinflussen, glauben wir, dass solche Antikörper im Gehirn der Schlüssel zum Verständnis dieser Erkrankung sind. Möglicherweise lösen diese Antikörper selbst die Erkrankung aus, indem sie Nervenzellen oder Myelinzellen schädigen. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Antikörper zwar nicht der Grund des Schadens sind, aber einen Hinweis auf die eigentliche Ursache geben. Es bleibt das Problem, dass wir nicht wissen, an welches Antigen diese Antikörper binden – obwohl Wissenschaftler über Jahrzehnte versucht haben, dies herauszufinden.
Wir haben kürzlich eine vielversprechende Entdeckung gemacht: Antikörper aus dem Nervenwasser einiger Menschen mit MS binden an einen besonderen Zelltyp, der Eigenschaften von Nervenzellen hat. Mit der Unterstützung der Schweizerischen MS Gesellschaft ist es uns gelungen diese Antikörper von B-Zellen aus dem Nervenwasser zu isolieren – und wir können jetzt das spezifische Zielmolekül dieser Antikörper suchen. Wir glauben, dass dies uns helfen wird die Ursachen von MS zu verstehen.

Entwicklung von Stammzell abgeleitenten Blut-Hirn Schranken Modellen von Personen mit MS zur Untersuchung der Pathogenese der MS
Die Nervenzellen im zentralen Nervensystem (ZNS) kommunizieren mit elektrischen Signalen. Dies funktioniert nur dann korrekt, wenn das ZNS vom ständig wechselnden Milieu in unserem Blutkreislauf abgeschirmt wird. Diese Abschirmung übernehmen hochspezialisierte Endothelzellen, welche die Wand der Blutgefässe im ZNS auskleiden und die Blut-Hirn Schranke (BHS) bilden. Die BHS sichert den Transport von Nährstoffen vom Blut in das ZNS und den Abtransport von Giftstoffen aus dem ZNS. Die BHS lässt ausserdem nur ganz bestimmte Immunzellen, welche für die Immunüberwachung des ZNS benötigt werden, passieren.
Ein frühes auch diagnostisches Charakteristikum der Multiplen Sklerose (MS) ist der Zusammenbruch der BHS, was durch das lokale Austreten von Kontrastmittel aus dem Blutkreislauf in das ZNS Gewebe im Kernstintomographen festgestellt wird. Die unkontrollierten Passage von Molekülen und Immunzellen in das ZNS führt schliesslich zu den variablen klinischen Symptomen der MS. Bis heute ist nicht bekannt, ob der Zusammenbruch der BHS ursächlich an der Entstehung von bestimmten MS Läsionen im ZNS beteiligt ist. Das liegt daran, dass im Gegensatz zu zirkulierenden Immunzellen, welche einfach aus dem Blut von MS Betroffenen isoliert und charakterisiert werden können, die Zellen der BHS von MS Betroffenen nicht zugänglich sind.
Neue Entwicklungen in der Stammzellbiologie erlauben es neu aus menschlichen Blutzellen, Stammzellen und aus diesen wiederum BHS Endothelzellen im Labor herzustellen. Wir haben gemeinsam diese Technologie in unseren Labors etabliert und begonnen BHS Kulturen von MS Betroffenen und gesunden Individuen herzustellen. Vergleiche der ersten BHS Modelle von MS Betroffenen und von gesunden Individuen haben gezeigt, dass alle BHS Kulturen der MS Betroffenen eine weniger dichte Barriere als jene von denn gesunden Individuen aufbauen und darüber hinaus Entzündungsmerkmale zeigen.
Diese Beobachtungen untermauern, dass eine kontinuierliche Fehlfunktion der BHS bei MS Betroffenen vorliegt und wir diese BHS Störung in den Stammzell-abgeleiteten BHS-Kulturen darstgestellen und untersuchen können. Im vorgeschlagenen Forschungsprojekt wollen wir von 5 MS Betroffenen und 5 gesunden Individuen je 10 BHS-Modelle aufbauen und ihre Barriereeigenschaften als auch ihre Immunfunktion vergleichen. Da wir die Immunzellen von den selben Individuen isolieren, werden wir die Immunzellwanderung über die BHS des jeweils selben Individuums nachstellen können. Mit modernen molekularbiologische Verfahren werden wir die molekulare MS-Signatur, welche die BHS Zellen der MS Betroffenen und gesunden Individuen unterscheidet, definieren. Anhand dieser Signatur können veränderte Barriereeigneschaften erkannt und Zielstrukturen für die therapeutische Wiederherstellung der BHS Funktion definiert werden. Dies schafft die Voraussetzung der Wiederherstellung des konstanten ZNS-Milieus und für mögliche Selbstheilungsprozesse im ZNS und stellt neue Behandlungsmöglichkeiten für die progressive MS in Aussicht.

Wirkt Vitamin D über den Glukokortikoidrezeptor?

Die schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS) ist die häufigste Form der Multiplen Sklerose (MS). RRMS besteht aus Rückfällen, die durch die Bildung neuer oder sich verschlechternder Symptome gekennzeichnet sind, gefolgt von einer vollständigen oder teilweisen Verbesserung der Beschwerden.
Rückfälle werden in erster Linie mit Steroiden (z.B. Methylprednisolon) behandelt. Mehr als 40% der Betroffenen sprechen jedoch nicht ausreichend auf sie an2, was im Laufe der Jahre zu einer Zunahme des Handicaps mit negativen Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens führt.
Unsere Forschungsgruppe hat kürzlich gezeigt, dass Vitamin D (VD) die Wirksamkeit der Steroide bei der Behandlung von akuten MS-Schüben sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell steigern kann3. Interessanterweise beobachteten wir hierbei, dass die alleinige klinische Wirkung von VD nur dann vorhanden war, wenn in den T Zellen (einer Immunzellpopulation mit Relevanz für die MS) der Kortison Rezeptor funktionell intakt war. Dies weit darauf hin, dass für die immunologischen Effekte des VD der Kortison Rezeptor, der eigentlich die Wirkung des Kortisons vermittelt, entscheidend ist.
Diese Hypothese, welche für die Schubtherapie, aber auch für das Erkrankungsverständnis der MS mit dem Vitamin D Mangel als einem modulierbaren Risikofaktor von grosser Bedeutung ist, wollen wir nun in diesem Forschungsprojekt mittels klinischer und laborexperimenteller Daten in den kommenden 2 Jahren bestätigen. Sollte uns dies gelingen werden unsere Daten direkten Einfluss auf die Situation der Menschen mit MS haben. So werden sie einerseits Alternativen zur intravenösen Kortison Therapie zur Behandlung des MS Schubes aufzeigen. Andererseits wird unsere Arbeit dazu beitragen, den Mechanismus, welcher das Risiko für eine MS bei Menschen mit Vitamin D Mangel bedingt, besser zu verstehen und kann daher zukünftig zu einer Optimierung der Einstellung der MS Risikofaktoren führen.

Vasculäre Synapsen und ihre Rolle in autoimmuner Neuroinflammation
Das klinische Krankheitsbild von MS-Patienten wird durch die anatomische Lage der Läsionen bestimmt. Daher ist es wichtig zu verstehen, ob dies auf zufällige regionale Variabilität zurückzuführen ist, oder ob spezifische regionale Veränderungen der Blutgefässe im Gehirn die Lage der Läsionen bestimmen. Mit dieser Studie wollen wir die Auswirkungen untersuchen, die aufgrund veränderter Kontakte zwischen Zellen von Mirko-Gefässen im Gehirn auftreten können. Diese direkten Zell-Zell Kontakte in den Gefässen werden als vaskuläre Synapsen bezeichnet und sind massgeblich an der Instandhaltung gesunder Gehirngefässe und am Ausschluss von Autoimmunzellen aus dem Gehirngewebe beteiligt. Vaskuläre Synapsen ähneln den Synapsen zwischen Neuronen, sind aber im Gegensatz zu neuronalen Synapsen wenig erforscht. Diese Studie soll dabei helfen, die Entstehung vaskulärer Synapsen und deren Rolle in MS zu verstehen.

La Fatica Cognitiva nella SM - Kognitive Fatigue und Ermüdbarkeit bei Multipler Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist in entwickelten Ländern die häufigste neurologische Erkrankung eines nicht-traumatischen Ursprunges im jungen und mittleren Erwachsenenalter. Mit einem durchschnittlichen Ersterkrankungsalter von 30 Jahren, hat MS eine substantielle Auswirkung auf Sozial- und Gesundheitskosten. Fatigue betrifft etwa 50-80% der Patienten mit MS und ist somit eines der häufigsten Symptome, welches einen grossen Teil der physischen und psychischen Belastung für die Betroffenen mit sich bringt. In einer jüngst publizierten Studie an 2337 angestellt oder selbstständig arbeitenden MS Betroffenen konnte gezeigt werden, dass sich 80% der Betroffenen durch die MS in ihrer Produktivität bei der Arbeit eingeschränkt fühlen. Die Fatigue wurde dabei als das problematischste Symptom (63%) betrachtet. Oft geht die Fatigue mit einer erhöhten kognitiven Ermüdbarkeit bei den Betroffenen einher. Die der Fatigue und dieser Ermüdbarkeit zugrundeliegenden Mechanismen sind noch immer wenig untersucht und bisher publizierte Studien beschrieben unstimmige Ergebnisse. Unterschiedliche Gründe, unter anderem kleine Stichproben, Unterschiede in den Datenerhebungen und der Definition von Fatigue oder das zusätzliche Vorliegen von anderen Erkrankungen, können diese Variabilität in den Resultaten teilweise erklären. Aufgrund der stark negativen Auswirkungen dieser Symptomatik auf Alltagsaktivitäten besteht jedoch eine Notwendigkeit an Studien, welche die Fatigue und Ermüdbarkeit mit Hilfe von innovativen Herangehensweisen sowie unter Berücksichtigung von Störfaktoren in einer grossen Gruppe von Patienten mit MS untersuchen.
In der vorliegenden Studie möchten wir die mit der Ermüdbarkeit assoziierten Mechanismen im Gehirn mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) untersuchen. Im Speziellen werden wir versuchen mittels fMRT jene Netzwerke im Gehirn zu identifizieren, welche mit der Ermüdbarkeit von MS Patienten assoziiert sind. Durch eine anspruchsvolle kognitive Aufgabe während der fMRT-Untersuchung werden wir untersuchen wie diese Netzwerke moduliert werden können.
Zudem werden wir die Beziehung zwischen der Ermüdbarkeit und entzündlichen sowie neurodegenerativen Prozessen im Gehirn von MS Patienten (MRT) untersuchen. Darüber hinaus werden wir prüfen, inwiefern bestimmte Biomarker, die mit kognitiven Einschränkungen (z.B. der Wachstumsfaktor BDNF; engl. Brain-derived neurotrophic factor) oder Verletzungen von Nervenzellen (Neurofilamente) in Zusammenhang gebracht werden, mit der Ermüdbarkeit und Fatigue von MS Betroffenen assoziiert sind. Wir werden 48 Personen mit MS und 48 gesunde Probanden rekrutieren. Beide Gruppen werden eine MRT Untersuchung (inklusive funktionelle MRT mit kognitiver Aufgabe), eine kognitive Untersuchung und eine Blutuntersuchung erhalten. Die Resultate dieser Studie können zu einem besseren Verständnis der Mechanismen von Fatigue und Ermüdbarkeit bei MS beitragen. Dadurch kann längerfristig der Umgang mit diesen belastenden Symptomen sowie die Behandlungsstrategien verbessert und somit die Lebensqualität der MS Betroffenen erhöht werden.

Nouvelle approche pour évaluer l’implication des facteurs nutritionnels et du rythme de la prise alimentaire dans la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux touchant le cerveau et la moelle épinière entraînant des déficits neurologiques parfois irréversibles. L’origine de la SEP est multiple et les facteurs environnementaux contribuent à son développement. Dans ce contexte, l’obésité (et le syndrome métabolique souvent associé) augmente non seulement le risque de développer une SEP mais possiblement aggrave l’activité inflammatoire de la maladie. En revanche, les mécanismes sous-jacents restent largement inconnus. Nous pensons que les facteurs nutritionnels et l’axe «intestin-cerveau» pourraient constituer une base commune à l’interconnexion des deux maladies.

Dans ce projet, nous proposons d’étudier les facteurs nutritionnels chez les patients atteints de SEP en utilisant une application téléphonique innovatrice permettant non seulement de photographier les aliments ingérés mais également d’enregistrer l’heure de la prise alimentaire, permettant d’étudier le rythme de la prise alimentaire. Cette application est utilisée par le Dr Collet endocrinologue au CHUV pour confirmer qu’en plus du nombre de calories ingérées par jour, la répartition de la prise alimentaire sur la journée favorise l’obésité. Ceci a conduit à la mise en place d’un essai clinique avec uniquement une « restriction dans le temps de la prise alimentaire » pour combattre l’obésité. En parallèle, nous proposons d’effectuer des analyses biologiques avec séquençage de la flore intestinale également impliquée dans la promotion de la SEP et du dosage des taux de neuro-hormones, comme la mélatonine, permettant d’étudier le rythme circadien. sclerose-en-plaques.ch

Nous pensons que ce projet pilote contribuera à l’élucidation du rôle de la nutrition au sens large (tant facteurs nutritionnels et l’étude de la flore intestinale que de la chronobiologie) dans la SEP. Finalement les résultats de cette recherche pourraient amener à de nouvelles approches pour l’éducation thérapeutique de nos patients en termes de corrections des facteurs d’hygiène de vie, une question importante mais encore largement peu élucidée dans la SEP.

Evaluation du handicap dans la sclérose en plaques : l’intérêt du test du Timed up and go

L’évaluation du handicap est capital pour les patients souffrant de sclérose en plaques (SEP) de façon à identifier la progression de la maladie et à adapter au mieux les traitements. Différents outils, tels que des questionnaires, ont été développés afin d’évaluer le handicap dans la SEP. Toutefois, ces derniers présentent certaines limitations, car ils sont soit trop longs à réaliser, soit ne reflètent pas toutes les dimensions du handicap liés à la maladie, tel que les troubles de la marche ou l’atteinte des fonctions cognitives. Il existe un test rapide et facile à réaliser au cabinet ou au domicile intitulé le test du Timed up and go (TUG). Ce test consiste à mesurer le temps nécessaire pour se lever d’une chaise, marcher 3 mètres, faire un demi-tour et revenir s’asseoir à la position initiale. Ce test, qui consiste en un temps global (en secondes) est associé au handicap fonctionnel dans la SEP.

Le but de cette étude est d’identifier quelle est la contribution de chacune des étapes du TUG (p.ex levé de la chaise, demi-tour) aux handicaps moteur, cognitif et global. De plus, nous allons analyser l’impact du mouvement du corps (p.ex ballancement des bras) durant le TUG sur les différentes composantes du handicap. Ce projet consiste à analyser ces différents paramètres du mouvement durant le TUG chez 92 patients souffrant de SEP ayant réalisé le TUG avec en parallèle une mesure précise de la marche et des fonctions cognitives. Ainsi, nous serons en mesure de mieux comprendre la contribution du TUG au handicap moteur et cognitif.
De ce fait, nous pourrons proposer aux médecins en charge de patients avec SEP un test rapide et économique permettant de mesurer au mieux le handicap lié à la maladie.

Die Multiple Sklerose Pflegesprechstunde – eine umfassende Evaluation mit Hilfe von quantiativen und qualitativen Methoden

Pflegefachpersonen leisten einen wesentlichen Beitrag zur optimalen Versorgung von Menschen mit Multipler Sklerose (MS) und ihren Angehörigen. Sie beraten, vermitteln Informationen, unterstützen bei Selbstmanagement und Symptomüberwachung und stellen Kontinuität und Koordination der Versorgung sicher. Das UniversitätsSpital Zürich (USZ) bietet eine der größten MS-Kliniken der Schweiz. Ende 2010 wurde die MS-Pflegesprechstunde (MS-NuC) gestartet, bestehend aus einem Team von zwei MS-Pflegefachpersonen und einer Advanced Practice Nurse (APN). APNs sind spezialisierte Pflegekräfte mit erweiterten klinischen Kompetenzen. Im USZ finden Kontrolltermine entweder in der MS-NuC oder in einer ärztlichen Sprechstunde satt. Das Angebot gerät jedoch durch die stetig wachsende Patientenzahl und den wirtschaftlichen Druck im Gesundheitssystem an seine Grenzen. Neue APN-Versorgungsmodelle sind wirksame und akosteneffektive Möglichkeiten zur Umgestaltung der Leistungserbringung. Die MS-NuC ist bislang das einzige APNModell bei MS in der Schweiz. Eine umfassende, wissenschaftliche Untersuchung des Angebots steht jedoch bislang aus.
Das Ziel der Studie ist die Evaluation der MS-NuC in Bezug auf Qualitätskriterien (d.h. Struktur, Prozess, Ergebnis) unter Einbezug verschiedener Blickwinkel (d.h. Patient, Angehörige, Team, Organisationsebene). Das Forschungsteam besteht aus klinischen Pflegewissenschaftlern, Pflegefachpersonen, Arzt, Patient und Angehörigen. Folgende Forschungsfragen leiten das Projekt:
1. Wie hat sich die MS-NuC von 2011 bis 2018 entwickelt? Hier untersuchen wir z.B. Anzahl von betreuten Patienten, Art und Inhalt der Beratungen und Einnahmetreue der MS Medikamente.
2. Gibt es Unterschiede zwischen der MS-NuC und ärztlichen Sprechstunden? Hier untersuchen wir Struktur (z.B. Alter der Patienten, Art der MS), Prozess (z.B. Dauer und Inhalt der Beratungen, Umsetzung einer gemeinsamen Entscheidungsfindung) und Ergebnisvariablen (z.B. Einnahme der MS Medikamente, Lebensqualität, Vertrauen ins Team, ungeplante Arzt-/Spitalbesuche).
3. Wie ist der wirtschaftliche Aspekt des MS-NuC in Bezug auf Kosten? Diese Untersuchung baut auf den Ergebnissen aus der Forschungsfrage 2 auf und wird nach deren Analyse geplant.
4. Wie bewerten Menschen mit MS die Qualität der Pflegeberatung in der MS-NuC?
5. Welche Tätigkeiten üben Pflegefachpersonen der MS-NuC aus? Gibt es Unterschiede in Bezug auf deren Ausbildung?
6. Welche Erfahrungen haben Patienten, Angehörige und Fachpersonal mit der MSNuC gemacht? Welche Bedürfnisse gibt es bezüglich Einführung neuer Technologien in die Betreuung bei MS?
Die Forschungsfragen 1 bis 5 werden mit quantitativen Daten (MS-NuC Dokumentation und Fragebögen) erhoben. Die Forschungsfrage 6 wird mit qualitativen Interviews beantwortet.
Von der Studie erwarten wir umfassende Erkenntnisse zur aktuellen Versorgungsqualität in der MS-NuC. Diese zeigen uns die Möglichkeiten zur Verbesserung des Angebots mit dem Ziel, die personen-zentrierte Betreuung optimal auf die Bedürfnisse von Menschen mit MS und deren Angehörigen anzupassen.

Quel est l’effet du liquide céphalo-rachidien de patients SEP sur l’activité d’astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites au cours des différentes phases de la maladie?

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie au cours de laquelle des phénomènes inflammatoires et dégénératifs coexistent. Il est maintenant bien établi que les mécanismes dégénératifs sont initiés dès le début de la maladie. On pense aussi que la SEP commence en fait « en périphérie », hors du système nerveux central (SNC), avec l’activation de cellules auto-inflammatoires qui vont, dans un deuxième temps, migrer dans le SNC où elles provoqueront leurs dégâts. Cependant, cette activité auto-inflammatoire venue de la périphérie ne rend pas compte de toute la pathogenèse de la SEP. En effet, même lorsque l’inflammation est très bien contenue, par exemple grâce aux traitements immunomodulateurs, le handicap progresse, ce qui témoigne d’une activité neurodégénérative propre au SNC. Les astrocytes occupent une place centrale dans le SNC, interagissant avec les autres cellules du SNC, mais aussi avec le système immun périphérique. Des études récentes ont révélé le rôle crucial de ces cellules dans les modèles animaux de neuroinflammation. Afin d’étudier le rôle de ces cellules dans la SEP humaines, nous avons développé un protocole robuste permettant d’obtenir des astrocytes différenciés à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), ces dernières étant reprogrammées à partir du sang de patients SEP. Dans ce projet, nous souhaitons cultiver des astrocytes dérivés d’iPSC en présence de liquide céphalo-rachidien de patients souffrant de différentes catégories de SEP (poussées-rémissions, primaire-progressive, et secondairement-progressive). Nous souhaitons ainsi caractériser en détail leurs fonctions (niveau d’activation, métabolisme, transcriptomique, etc.). Ces expériences devraient nous permettre de définir le(s) rôle(s) de l’astrocyte au cours de la SEP et, à terme, pourraient nous aider à identifier des molécules neuro-protectrices.

Studio sull’infiltrazione di macrofagi e sul ruolo di IGF-1 nel regolare la loro attivazione durante la Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla (SM) e’ una malattia incurabile e dal profondo impatto sulle vite dei pazienti e delle rispettive famiglie. L’estrema complessita’ della risposta immunitaria nella SM rende difficile la scoperta di terapie farmacologiche mirate ad impedire in maniera specifica l’infiltrazione e l’attivazione di cellule infiammatorie nel Sistema nervoso centrale. Il nostro progetto mira a meglio definire la fondamentale biologia dei macrofagi ed in particolare delle loro tipologie M1 (infiammatori) e M2 (benefici) durante la SM utilizzando modelli murini della malattia. In primo luogo, studieremo come meglio bloccare l’infiltrazione specifica dei macrofagi M1 (e non dei M2). Secondariamente, analizzeremo un promettente sistema molecolare (IGF-1) che permette ai macrofagi M1 di trasformarsi in cellule M2, e pertanto di diminuire immediatamente l’infiammazione tessutale. Useremo tecniche avanzate come la microscopia dal vivo direttamente nel sistema nervoso centrale ed indirettamente in modelli delle barriere emato-encefaliche. Lo scopo finale del nostro progetto e’ pertanto di meglio descrivere il fondamentale sistema patologico dei macrofagi e di conseguenza di capire come possiamo bloccarlo o influenzarlo per diminuire in maniera estremamente specifica (ovverosia priva di conseguenze indesiderate) i sintomi clinici nei pazienti affetti da SM.

Trainuvimab - Einfluss unterschiedlicher rehabilitativer Trainingsprogramme auf die (anti-) entzündlichen Wirkweisen, die Gedächtnisfunktion und die Lebensqualität bei Personen mit MS

Das regelmässige körperliche Aktivität das Risiko für eine Reihe neurodegenerativer Erkrankungen (Alzheimer und Morbus Parkinson) und deren Symptome reduzieren kann ist heute unumstritten. Bei Multipler Sklerose konnte ein positiver Einfluss von gezielten Bewegungsinterventionen auf die körperliche Fitness, die Gedächtnisleistung und das psychische Wohlbefinden gezeigt werden. Um die Bewegungsempfehlungen genauer abzustimmen, ist es notwendig auch die biologischen Mechanismen genauer zu verstehen. Als ein wesentlicher positiver Baustein eines (rehabilitativen) Trainings wird stets die anti-entzündliche Wirkung von körperlicher Aktivität hervorgehoben, der im Kontext von MS (als klassische neuroentzündliche Erkrankung) von besonderer Bedeutung sein könnte. Gleichzeitig stellt das regelmässige trainieren einen wichtigen Bestandteil für den Patienten innerhalb der Neurorehbailitation dar, um die Nebenwirkungen der Erkrankung zu lindern und die Lebensqualität sowie die soziale Partizipation zu erhöhen.
Im Rahmen des geplanten Projektes soll der Einfluss zwei bereits erfolgreich etablierter Bewegungsprogramme innerhalb der stationären Rehabilitation (3x/Woche moderates vs. intensives Ausdauertraining) auf das Immunsystem und die Lebensqualität von 72 Personen – mit schubweise verlaufender MS – untersucht werden. Dabei sollen sowohl die akuten (vor, nach und drei Stunden nach der ersten Trainingseinheit) als auch die chronischen Effekte (vor und nach den Trainingsinterventionen) verschiedener Belastungsintensitäten auf die absolute und relative Anzahl der für die MS relevanten Immunzellen untersucht werden. Diese beeinflussen allesamt die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke steuern und haben eine hohe Relevanz für die MS haben. Zusätzlich zu den Immunfunktionen untersuchen wir 1) die Aktivitäten des alltäglichen Lebens (ADL) und 2) die dazugehörigen Verarbeitungsfähigkeiten der beanspruchten Prozesse (motorische / kognitive Planungsstrategien). Mit der flankierenden Erhebung von MS-relevanten Biomarkern und den ADL sollen die potentiellen Zusammenhänge zwischen den immunologischen Funktionen und der Lebensqualität bei Personen mit MS evaluiert werden.
Bis heute besteht hierüber wenig Kenntnis, ob die in der Neurorehabilitation erzielten Verbesserungen (immunologische, motorische, kognitive) wirklich auch eine Verbesserung der alltäglichen Situation des Patienten beinhalten.

Bei der Multiplen Sklerose (MS) kommt es zu einer Aktivierung des Immunsystems, die zu einer Zerstörung der der Nervenzellen und der sie schützenden Myelinschicht im zentralen Nervensystem führt. Es wird schon seit Langem spekuliert, dass an dieser Immunreaktion auch Antikörper beteiligt sind. Antikörper sind körpereigene Eiweisse, die normalerweise gegen Bestandteile von Bakterien oder Viren gerichtet sind und dabei helfen diese Erreger zu beseitigen.
Ein wichtiger diagnostischer Hinweis bei der MS ist das Vorhandensein von vermehrten Antikörpern im Nervenwasser. Es wurde zumeist davon ausgegangen, dass manche dieser Antikörper gegen Nervenzellen oder das Myelin gerichtet sind. Dies ist jedoch bislang nur eine Hypothese. Eine andere Möglichkeit wäre, dass die Antikörper nicht die Ursache der Krankheit, sondern das Ergebnis eines anderen Vorganges sind. Gemäss dieser zweiten Hypothese wäre der Nervenschaden bei der Multiplen Sklerose gewissermassen ein Kollateralschaden der Immunantwort gegen Viren. Dies ist vorstellbar, weil einige Viren und Bakterien ihre Proteine so tarnen, dass sie körpereigenen Proteinen ähneln und sich so vor der menschlichen Immunantwort verstecken.
Um diese beiden Hypothesen zu testen, haben wir die Reaktion von Antikörpern aus dem Nervenwasser von MS-Patienten gegen Oberflächeneiweisse einer Reihe von Zelllinien getestet und mit der Reaktion von Antikörpern aus dem Nervenwasser von Kontrollpatienten verglichen. Dabei zeigte sich, dass ein kleiner Teil der MS-Patienten im Nervenwasser Antikörper hatten, die gegen Zelloberflächenproteine gerichtet sind. Bei den Kontrollpatienten waren derartige Antikörper nicht nachzuweisen.
Eine abschliessende Deutung dieser Ergebnisse ist noch nicht möglich, da das Nervenwasser viele verschiedene Antikörper enthält. Wir wissen nicht, ob die Bindungsreaktivität nur einen Typ von Antikörper oder gewisse Konstellation betrifft. Deshalb besteht der nächste Schritt in unserem Projekt darin einzelne bindende Antikörper zu isolieren und zu untersuchen. So erhoffen wir uns herauszufinden, ob die Antikörper gegen gesunde menschliche Proteine gerichtet sind oder eher gegen virale Strukturen, die menschlichen Proteinen ähneln.

Einschätzung des Risikos von Atemwegs-Infekten bei Patienten mit Multipler Sklerose

Inzwischen stehen eine Vielzahl von Medikamenten für die Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) zur Verfügung. Zum Einsatz kommen vor allem Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen mit dem Ziel, die Krankheitsaktivität zu stoppen und das Fortschreiten der Behinderung zu verlangsamen. Medikamente mit höherer Wirksamkeit greifen in der Regel auch stärker in das Immunsystem ein und besitzen meist auch mehr Nebenwirkungen z.B. ein erhöhtes Risiko (Atemwegs-)Infektionen zur erleiden. Eine erhöhte Infektanfälligkeit kann wiederum erhebliche negative Auswirkungen auf die Lebensqualität von MS Patienten haben. Aus diesem Grund sollte jede MS Therapie immer individuell auf den Patienten und den Krankheitsverlauf abgestimmt werden. Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es allerdings keine gut etablierten Methoden mit denen sich das individuelle Infektionsrisiko von MS Patienten abschätzen lässt. Eine grosse Studie des Zentrums für chronische Immundefizienz der Universitätsklinik Freiburg (Deutschland) mit mehr als 12.000 zufällig ausgewählten Bürgern der Region Südbaden konnte zeigen, dass mit Hilfe eines speziell entwickelten Fragebogens das Risiko an Atemwegs-Infektionen zu erkranken, sehr genau vorhergesagt werden kann. Im Rahmen der geplanten Studie soll untersucht werden ob dieser Fragebogen auch bei immunmodulatorisch behandelten MS Patienten helfen kann, dass individuelle Infektionsrisiko vorherzusagen. MS Patienten, die sich bereit erklären an der Studie teilzunehmen werden gebeten den Fragebogen auszufüllen (Bearbeitungszeit ca. 15min). Um zu überprüfen, ob die Ergebnisse des Fragebogens auch bei immunmodulatorisch behandelten MS Patienten ebenso wie in der Normalbevölkerung einen Vorhersagewert für zukünftige Infektionen haben, werden die Teilnehmer der Studie zudem gebeten für ein Jahr monatliche Infektions- Tagebücher auszufüllen (Bearbeitungszeit pro Monat ca. 15 min). Der Fragebogen und die Infektions-Tagebücher werden vom Zentrum für Chronische Immundefizienz in Freiburg anonymisiert ausgewertet.

Die Ergebnisse der geplanten Studie werden dazu beitragen das individuelle Infektions-Risiko von MS Patienten besser einzuschätzen und modifizierbare Risikofaktoren für schwere (Atemwegs)- Infektionen zu identifizieren. Für MS Patienten ergibt sich durch diese Studie ein unmittelbar absehbarer Nutzen in Form einer optimaleren und personalisierten (Therapie-)Beratung. Darüber hinaus kann durch die Reduktion von potentiell vermeidbaren Infektionen auch die Lebensqualität von MS Patienten spürbar verbessert werden. Die Studie wird somit einen wichtigen Beitrag zur Patientensicherheit und Vermeidung von schwerwiegenden infektiösen Nebenwirkungen unter hochwirksamen MS-Therapien leisten. Durch den Vergleich der Fragebogenergebnisse von MS Patienten mit den Daten aus der grossen Gruppe von mehr als 12.000 Bürgern aus der Normalbevölkerung können sich zudem wichtige Hinweise für weitere Forschungsfragen zur Ursache der MS (z.B. haben MS Patienten vor Ausbruch der Erkrankung häufiger Hirnhautentzündungen gehabt) ergeben.

Studio pilota sintomi urinari

Studio pilota, prospettico, a bracio singolo, interventistici, auto-controllato, par indagare l’efficacia e la sicuretta di nuovo sistema di stimolazione impiantabile del nervo tibiale MR compatibile nel trattamento die sintomi urinari resistenti alla terapia convenzionale in persone con sclerosi multipla.

Repetitive, transorbitale Wechselstromstimulation bei akuter Sehnerventzündung: Eine Pilotstudie zu Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufiger Wirksamkeit (Phase I/IIa- Studie)

Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche und degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark) und gehört zu den häufigsten Ursachen für neurologische Behinderungen unter jungen Erwachsenen. Häufig ist bei der MS das visuelle System beziehungsweise der Sehnerv betroffen. Bei rund 20% aller Betroffenen ist eine sogenannte Sehnerventzündung (Optikusneuritis) sogar das erste Symptom der Erkrankung. Diese äussert sich typischerweise mit Verschwommensehen, Schmerzen bei Augenbewegung, einer verminderten Farbwahrnehmung und nicht selten durch Einschränkungen des Gesichtsfelds. Über 70-80% aller MS Patienten erleiden mindestens eine Sehnerventzündung im Laufe ihrer Erkrankung. Nicht selten hinterlassen diese bleibende Einschränkungen (z.B. eine Sehschwäche in dunklen Räumen) und wirken sich negativ auf die Lebensqualität der Betroffenen aus. Die Ursache hierfür liegt in einer dauerhaften Schädigung bestimmter Nervenzellen der Netzhaut. Gegenwärtig kann den Betroffenen keine zufriedenstellend protektive Therapie, die auf eine Wiedererlangung bzw. Erhaltung der Sehfunktionen abzielt, angeboten werden. Da die Sehfunktion von MS-Patienten selbst als wichtigste Körperfunktion eingestuft wird, stellt das häufige Auftreten von anhaltenden Sehstörungen im Anschluss an eine Sehnerventzündung eine grosse medizinische Herausforderung dar. Sehverluste werden nicht nur durch Entzündungen des Sehnervs im Rahmen einer MS sondern auch durch andere Erkrankungen des Sehnervs (sogenannte Optikusneuropathien) verursacht, so zum Beispiel durch das Glaukom (chronisch erhöhter Augeninnendruck). Bislang galten auch die hierdurch verursachten Sehverluste, einmal vorhanden, als nicht therapierbar. In den letzten Jahren wurde allerdings eine neuartige Therapie entwickelt, bei welcher der Patient mittels einer speziellen Brille leichte Wechselstromimpulse erhält, welche die Netzhaut und den Sehnerv elektrisch stimulieren. Diese sogenannte «repetitive transorbitale Wechselstromtherapie» (wiederholt über das äussere Auge applizierte Wechselstromtherapie), ist nicht-invasiv, schmerz- und risikoarm, sowie individuell auf den Patienten abgestimmt. Sie wird an zehn aufeinanderfolgenden Arbeitstagen durchgeführt und dauert jeweils ungefähr eine Stunde. In wissenschaftlichen Studien konnte nachgewiesen werden, dass mit Hilfe dieser Methode Sehstörungen partiell vorgebeugt oder teilweise sogar wieder rückgängig gemacht werden konnten. Man vermutet, dass die gezielt abgegebenen Stromimpulse fähig sind, Prozesse zu initiieren, welche einerseits das Absterben von Nervenzellen verhindern (Neuroprotektion) und andererseits gestörte Nervenzellen wieder funktionsfähig machen (Neuroregeneration). Die Therapie wurde bislang nicht ausreichend genau an Patienten mit MS-assoziierter Sehnerventzündung getestet. In unserer Pilotstudie sollen in erster Linie die Sicherheit und Verträglichkeit dieses elektrischen Stimulationsverfahrens bei Patienten mit einer ersten Sehnerventzündung untersucht werden. Mit geeigneten Untersuchungsmethoden wie beispielweise der optischen Kohärenztomographie (OCT) oder visuellen Funktionsmessungen sollen zudem präliminäre Daten zur Wirksamkeit dieser Therapie auf strukturelle (OCT) und funktionelle (Sehschärfe) Endpunkte generiert werden, die bei der spezifischen Planung einer grösseren zukünftigen Studie zur Wirksamkeit helfen könnten. Ziel unserer Arbeit ist es, MS-Patienten mit Sehnerventzündungen eine neue Therapie anbieten zu können, um dauerhafte visuelle Einschränkungen vermeiden zu helfen und gleichzeitig Lebensqualität zu erhalten.

Regulation von Fresszellen bei der Gewebezerstörung der MS

MS ist eine chronische entzündliche Erkrankung des Gehirns und des Rückenmarks. Es ist mittlerweile relativ klar, dass MS durch ein fehlreguliertes Immunsystem ausgelöst wird. Was jedoch weitgehend unklar ist, sind die Mechanismen, die der bei MS festgestellten Gewebeschädigung zugrunde liegen. Immun-vermittelte Gewebeschädigung wird auch als Immunpathologie bezeichnet, und wir glauben, dass im Gehirn eindringende Fresszellen die Hauptvermittler der beobachteten Immunpathologie sind.

Immunzellen sind auf Hormon-ähnliche Eiweisse angewiesen die es ihnen ermöglichen, miteinander zu kommunizieren (Zytokine). Normale Kommunikation stellt sicher, dass das Immunsystem nicht versehentlich Gewebe schädigt. Wenn jedoch die Immunkommunikation gestört ist, kann dies zu Autoimmunität und Immunpathologie führen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Dysregulation eines einzelnen Zytokins (GM-CSF) eine spezifische Neuroinflammation auslösen kann. Was jedoch unbekannt ist, ist i) warum das Gehirn so anfällig für Fresszellenvermittelte Schäden ist, ii) wie die in das Gehirn eindringenden Fresszellen reguliert werden und iii) der Mechanismus, durch den Fresszellen eine Immunpathologie verursachen. In diesem Antrag versuchen wir, diese drei Punkte zu verstehen, indem wir einfache genetische Mausmodelle verwenden, um Fresszellen im Kontext der Neuroinflammation zu untersuchen.

Der massgebliche genetische Risikofaktor verändert die Immunantwort gegen den Hauptumweltrisikofaktor für Multiple Sklerose (MS)

In den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass eine veränderte Immunantwort gegen den weit verbreiteten Epstein Barr virus (EBV) das MS Risiko durch das massgeblichen mit MS assoziierte Gen, ein bestimmtes MHC Klasse II Immunmolekül, erhöht. Der zugrundeliegende Mechanismus dieser gegenseitigen Verstärkung mit einer bis zu 15fach erhöhten Wahrscheinlichkeit, an MS zu erkranken, ist nach wie vor unklar. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass das entsprechende MHC Klasse II Molekül eine Aktivierung der T Immunzellen insbesondere nach EBV Infektion bewirkt, diese Immunantwort jedoch den Virus nicht richtig eindämmen kann. Daher untersuchen wir, wieso diese hyperaktive Immunantwort gegen EBV keine effiziente Immunkontrolle gegen diesen Krankheitserreger ausführen kann und ob diese fehlgeleitete Immunaktivierung Entzündungsreaktionen und vielleicht sogar Autoimmunität im zentralen Nervensystem auslösen könnte, die dann zur MS führen.

Die Erkenntnisse unserer Forschung sollten uns in die Lage versetzen, den Zusammenhang zwischen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren bei der MS besser zu verstehen. Dies könnte dazu führen dass wir Anhaltpunkte finden, prophylaktisch gegen die Umweltfaktoren, in diesem Fall die EBV Infektion vorzugehen, um das MS Risiko zu vermindern, wie auch vielleicht therapeutisch durch Depletierung EBV infizierter B Zellen eine Krankheitsverbesserung herbeizuführen. So könnte zum Beispiel die erfolgreiche B zelldepletierende Therapie bei der MS zum Teil auf der Absenkung des EBV Reservoirs beruhen.