Differenze legate al genere nelle terapie che agiscono sul decorso della SM
Articoli specialistici
Il progetto
Grazie a numerose nuove terapie che agiscono sul decorso della SM (le cosiddette «Disease Modifying Therapies» DMT), la sclerosi multipla (SM) è diventata una malattia con molte possibilità di trattamento individuali.
Pertanto la scelta e la gestione delle DMT è sempre più importante nell’ottica di una «medicina personalizzata». Approcci di questo tipo, che verificano a quale terapia una persona può potenzialmente rispondere meglio, attualmente sono nettamente sottosviluppati, in particolare in riferimento all’influsso del genere.
Nel nostro studio abbiamo preso in esame la classe terapeutica dei modulatori dei recettori S1P (S1PRM). Abbiamo dimostrato che la frequenza di un attacco dopo aver iniziato l’assunzione di fingolimod – il «più vecchio» dei farmaci S1PRM – nelle donne è leggermente maggiore rispetto che negli uomini, soprattutto in giovante età. Una possibile spiegazione potrebbe essere legata alle differenze di genere nei livelli ematici del neurotrasmettitore «sfingosina-1-fosfato» (S1P). Questo neurotrasmettitore svolge un ruolo nel «manovrare» le cellule immunitarie verso le infiammazioni nel sistema nervoso e viene bloccato da farmaci della classe S1PRM (come il fingolimod).
Il livello di S1P sembra essere più elevato nelle donne prima della menopausa a causa di influssi ormonali (estrogeni). In un primo esame abbiamo verificato quindi il livello di S1P di 43 pazienti di ambo i sessi, ma finora non sono emerse differenze legate al genere o all’età nel livello di S1P. Anche il livello di estrogeni e il livello ematico dell’ormone indice della menopausa «AMH» non ha influito in alcun modo.
Dunque abbiamo esaminato in un secondo passaggio l’efficacia legata al genere dei cosiddetti recettori S1P (S1PR) sulle cellule immunitarie. Qui, in un modello della malattia nei topi, la cosiddetta «encefalite autoimmune sperimentale (EAS)», siamo riusciti a dimostrare che il fingolimod è leggermente meno efficace nei topi femmina rispetto ai topi di sesso maschile.
Una possibile causa può essere riconducibile a una maggiore formazione (= espressione) dei recettori S1P sulle cellule immunitarie (cellule T) dei topi femmina nelle infiammazioni, sebbene i recettori S1P siano il bersaglio degli S1PRM. La differenza legata al genere nell’espressione di S1PR potrebbe essere una causa della diversa efficacia osservata.
Un «effetto collaterale» rilevante degli S1PRM, in particolare del fingolimod, è l’insorgenza di gravi recidive dopo la sospensione della terapia: in questo caso si parla di «effetto rebound», vale a dire di attacchi di SM eccessivamente forti dopo l’interruzione della terapia. I dati epidemiologici mostrano che le donne sottoposte a terapia con S1PRM sono soggette a un rischio maggiore rispetto agli uomini. Potremmo confermare tale fatto con una banca dati pubblica di segnalazioni di effetti collaterali.
Inoltre, in più esperimenti EAS abbiamo potuto riprodurre dal punto di vista sperimentale l’«effetto rebound». Tale effetto era più frequente/forte nei topi femmina rispetto agli esemplari maschi. Qui abbiamo potuto osservare una maggiore efficacia degli S1PR sulle cellule immunitarie dei topi femmina. Ciò è plausibile perché un’«eccessiva» riespressione di S1PR nel blocco preesistente dovuto agli S1PRM potrebbe essere la causa di una risposta immunitaria eccessiva dopo la sospensione.
Riepilogando, in questo progetto finanziato dalla Società svizzera SM esaminiamo differenze legate al genere nell’efficacia degli S1PRM e la problematica specifica dell’effetto rebound, interessandoci in particolare al ruolo dei recettori S1PR. In futuro questa ricerca potrà essere utile nella scelta e nella gestione di terapie come gli S1PRM.
Cosa mi motiva
Con l’ausilio della nostra ricerca desideriamo rispondere a domande con rilevanza in ambito pratico e applicabili al trattamento. Anche se ci sono numerose opzioni terapeutiche autorizzate e costantemente nuove, lo sviluppo di una medicina personalizzata in relazione alla SM è ancora in fasce, tra l’altro per «aspetti» semplici come il genere biologico delle persone con SM. Lavorare a questi progetti mi motiva, come scienziato e neurologo.
Team dello studio
Dr. Maximilian Pistor, Marine Massy, PD Dr. Robert Hoepner
Inselspital di Berna, Neurologia