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La LEMP comme effet secondaire des traitements contre la SEP

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection du cerveau causée par le virus JC, dont l’évolution est souvent grave et qui peut entraîner une invalidité permanente ou la mort. Jusqu’à présent, les cas de LEMP associés à un traitement de la SEP étaientsouvent liés à un traitement par Tysabri®. Très peu de cas de LEMP ont été rapportés sous Tecfidera® ou des médicaments plus anciens. A ce jour, les cas de LEMP sous traitement par Gilenya® étaient le plus souvent dus à un traitement préalable par Tysabri®.

PML als Nebenwirkung von MS-Therapien

Le virus JC

La désignation «virus JC» se rapporte aux initiales de John Cunningham, le patient chez qui le virus a été isolé pour la première fois en 1971. L’infection par le virus JC est très courante et se produit le plus souvent dès l’enfance, la transmission se faisant généralement par les voies respiratoires. Au cours de la vie, près de 60% de la population est exposée au virus. Lors de la première infection, la personne concernée ne remarque pas de symptômes. Après l’infection, le virus n’est pas complètement éliminé par le système immunitaire comme c’est le cas pour les infections habituelles; il s’agit plutôt d’une infection persistante, qui ne cause normalement pas de troubles. Chez ces personnes, des anticorps contre le virus JC sont décelables par un test sanguin. Le virus JC se retire dans certains tissus lors de l’infection inapparente. Le virus peut toutefois quitter cet état et redevenir actif, et il est alors excrété dans l’urine. De même, cette activation ou réactivation n’engendre pas de troubles chez le patient.

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP est une infection grave du cerveau induite par le virus JC et ne se produit que lorsque le système immunitaire est affaibli. Cela est rendu possible d’une part dans le cadre d’un affaiblissement médicamenteux, par ex. en cas de traitement immunosuppresseur ou de chimiothérapie; d’autre part, la LEMP a aussi été décrite chez des patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Dans tous ces cas, le système immunitaire n’est plus capable de tenir le virus en échec. On estime que le virus modifie sa structure génétique, ce qui lui permet de mieux se multiplier dans le cerveau. Si la protection immunitaire est affaiblie, l’infection peut se développer dans le tissu cérébral et entraîner la destruction de la gaine de myéline dans le cerveau. La LEMP peut être la source de symptômes semblables à ceux d’une poussée de SEP, avec des symptômes qui se développent à une allure modérée sur une période assez longue. Ces symptômes peuvent être interprétés comme une poussée de SEP et ne s’améliorent généralement pas avec un traitement à la cortisone. Une telle infection cérébrale par le virus JC provoque souvent un handicap grave et permanent et plus rarement la mort.

La LEMP avec les traitements de la SEP

En général, le risque de développer une LEMP est accru avec de nombreux traitements immunosuppresseurs. Comparé aux autres traitements, le mécanisme de l’immunomodulation sous Tysabri® présente un risque de LEMP particulièrement élevé. La raison en est encore inconnue, mais certains facteurs ont déjà été identifiés qui permettent de mieux estimer le risque de LEMP pendant un traitement par Tysabri®.

A ce jour, 4 cas de LEMP ont été rapportés lors d’une thérapie à base de mélanges d’acides fumariques pour le traitement du psoriasis. Un cas de LEMP a été rapporté pour un traitement de la SEP par Tecfidera®. Pour l’instant, peu d’informations peuvent être fournies sur l’estimation du risque et du pronostic en raison du faible nombre de cas pour les traitements par fumarates. Le cas de LEMP chez un patient avec une SEP sous traitement par Tecfidera® a présenté une évolution particulièrement grave avec une issue fatale. Outre un traitement immunosuppresseur concomitant, comme celui partiellement administré aux patients atteints de psoriasis en complément des mélanges d’acides fumariques, une baisse prolongée du nombre de lymphocytes (sous-groupe des globules blancs) dans le sang semble être un autre facteur de risque de développement d’une LEMP sous acide fumarique. En conséquence, il est recommandé de contrôler régulièrement l’hémogramme afin de réduire le risque de LEMP pendant un traitement par Tecfidera®, et de faire une pause si les lymphocytes passent en-dessous de 500/µl. Au vu du grand nombre de patients qui ont été jusqu’à présent traités avec des préparations à base d’acide fumarique et du nombre très faible de cas de LEMP, le risque sous Tecfidera® est considéré comme étant très limité.

Entre temps, quelques cas de LEMP ont aussi été rapportés pour des traitements par Gilenya®. A l’exception d’un seul cas, ces cas de LEMP se sont produits lors de la substitution de Tysabri® par Gilenya®. Les signes IRM précurseurs d’une LEMP latente dès le traitement par Tysabri® et la durée souvent très courte du traitement par Gilenya® suggèrent plutôt que la LEMP serait une conséquence du traitement par Tysabri®. Pour le moment, un cas de LEMP sous traitement par Gilenya® sans traitement préalable par Tysabri® a été décrit. Le risque de contracter la LEMP sous traitement par Gilenya® continue d’être considéré comme extrêmement faible.

Diagnostic et traitement d’une LEMP

En cas de soupçon de manifestation d’une LEMP, il est nécessaire d’effectuer rapidement un examen IRM du cerveau. Sur l’IRM, certaines modifications évocatrices de la LEMP peuvent parfois être observées avant même les premiers symptômes. Par conséquent, un contrôle étroit de l’évolution par IRM est recommandé pour les patients atteints de SEP, dont le risque de développer une LEMP est potentiellement plus élevé. En cas de soupçon d’une éventuelle LEMP, il faut toujours réaliser une ponction lombaire en plus, suivie d’un examen du liquide cérébro- spinal (liquide céphalo-rachidien) pour rechercher la présence du virus JC. Il n’existe malheureusement pas encore de traitement des causes de la LEMP. L’objectif des traitements actuels est de réactiver le système immunitaire pour lui permettre de combattre l’infection virale. En cas de soupçon de LEMP, il faut donc arrêter immédiatement les traitements immunomodulateurs/ immunosuppresseurs.

Evaluation du risque de LEMP et prises de décisions concernant les traitements de la SEP

Etant donné que l’infection cérébrale par le virus JC est encore très difficile à traiter, les recherches de ces dernières années se sont concentrées sur l’identification des facteurs de risque de développement d’une LEMP. Pour Gilenya®, il n’existe pas d’études fiables sur les facteurs de risque éventuels en raison du faible nombre de cas de LEMP. Pour Tecfidera® et les préparations à base d’acide fumarique, il faut veiller à ce que les taux de lymphocytes ne passent pas durablement en dessous de la barre des 500/µl. En principe, les traitements combinés immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque d’une LEMP; Gilenya® et Tecfidera® doivent donc toujours être pris séparément et non en combinaison. Jusqu’à présent, près de 500 cas de LEMP ayant un rapport avec Tysabri® sont connus au niveau mondial. Trois facteurs de risques ont pu être identifiés à partir de ces cas, qui permettent d’estimer le degré de risque de développer une LEMP lors d’un traitement par Tysabri®:

  • La durée du traitement par Tysabri®
  • Un traitement immunosuppresseur préalable
  • Une réponse anticorps au virus JC dans le sérum/sang

Les patients avec un test positif aux anticorps du virus JC, qui ont déjà reçu un autre traitement par des médicaments immunosuppresseurs et qui sont traités par Tysabri® depuis plus de deux ans ont le plus grand risque de développer une LEMP causée par Tysabri®. Un traitement préalable aux interférons ß ou par Copaxone® n’a pas d’influence sur le risque de contracter une LEMP. Les découvertes les plus récentes suggèrent qu’il ne faut pas seulement tenir compte de la détection des anticorps du virus JC, mais aussi de la valeur de l’index d’anticorps pour l’évaluation du risque.

Les conséquences potentielles pouvant être tirées de ces estimations du risque sont multiples et doivent être discutées individuellement avec le neurologue traitant. En fonction de l’évolution antérieure de la maladie, du profil de risque individuel et des options thérapeutiques encore disponibles, le traitement par Tysabri® peut être poursuivi ou un changement de traitement doit être envisagé. Pour le moment, il n’existe pas de réponse générale pour une constellation de risques particulière. Il s’agit encore de faire une estimation des risques éventuels par rapport à l’utilité du traitement.

Texte:
Dr méd. Bernhard Décard, polyclinique neurologique et centre SEP de l’hôpital universitaire de Bâle
Prof. Dr méd. Tobias Derfuss, polyclinique neurologique et centre SEP de l’hôpital universitaire de Bâle et membre du Conseil scientifique de la Société suisse SEP.

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