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Variantes génétiques liées à une aggravation de la SEP

Selon les résultats d’une étude actuelle, certaines variantes génétiques qui sont principalement actives dans le cerveau et la moelle épinière – le système nerveux central – sont associées à la sévérité de la sclérose en plaques (SEP). Elles seraient liées à une augmentation plus rapide de la déficience et une manifestation plus prononcée d’une détérioration du tissu cérébral.

Les chercheurs supposent notamment que dans pratiquement 13% des cas, la variabilité de la sévérité de la SEP serait en définitive attribuable à la génétique.

«Cette étude nous permet désormais de privilégier le développement de certains médicaments contre la SEP», déclarait Adil Harroud, médecin praticien et chercheur à l’Université de Californie de San Francisco (USA), lors d’une conférence organisée à l’occasion du congrès du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS).

Examen des variantes génétiques de la SEP

Malgré des dizaines d’années de recherche, les conditions environnementales et génétiques influençant la sévérité de la maladie des personnes atteintes de SEP sont toujours insuffisamment connues. Il est vrai que plus de 200 variantes génétiques augmentant le risque de développement de la SEP ont été identifiées, mais il manque encore des informations concernant d’autres facteurs susceptibles d’influencer la sévérité de la maladie.

«Nous avons une bonne connaissance de la vulnérabilité à la SEP, mais notre savoir est relativement limité sur ce qui affecte l’évolution de la maladie et dans quelle mesure la génétique intervient, si tel est le cas», déclarait M. Harroud.

Afin de déterminer ces facteurs, M. Harroud et son équipe ont analysé les données génétiques d’un large groupe de personnes atteintes de SEP. Les 12’584 personnes concernées ont été suivies dans 21 cliniques situées en Amérique du nord, en Europe et en Australie.

Ces personnes étaient principalement des femmes (71,7%) d’un âge moyen de 51,7 ans et présentant une durée moyenne de maladie de 18,2 années. La majorité des personnes atteintes (84,5%) présentait une SEP récurrente/rémittente.

Parmi les 7,8 millions de variantes génétiques étudiées, une nouvelle variante intitulée «rs10191329» était fortement liée à une sévérité plus élevée de la maladie. Onze autres variantes ont également été jugées pertinentes.

Dans un groupe séparé de 9’805 personnes, ce cadre a été reproduit non seulement pour cette variante, mais aussi pour une autre variante pertinente connue sous le nom de «rs149097173». Aucune de ces deux variantes n’avait jamais été associée au risque de SEP.

L’équipe a ensuite déterminé si la présence de ces deux variantes avait un impact sur l’évolution à long terme de la maladie. Cette analyse a été réalisée sur un sous-groupe de 8’325 personnes qui ont été accompagnées dans le cadre de plus de 54’000 visites cliniques sur une durée allant jusqu’à 14 ans.

Progression plus rapide du handicap

Dans l’ensemble, les chercheurs ont constaté que les personnes atteintes de SEP présentant deux copies de la variante principale, «rs10191329», avaient tendance à développer un handicap beaucoup plus rapidement que les personnes atteintes de SEP exemptes de cette variante. L’aggravation antérieure d’un handicap existant a pu être également observée sur une période de 24 semaines.

Les porteurs de la variante «rs10191329» nécessitaient environ 3,7 années plus tôt une aide à la marche pour de courts trajets par rapport à ceux exempts de cette variante.

Des contextes similaires ont pu être observés pour la seconde variante, «rs149097173»; en effet, les personnes atteintes porteuses d’au moins une copie de cette variante nécessitaient une aide à la marche 2,2 années plus tôt que celles exemptes de cette variante.

Diminution plus rapide de la myéline

Dans une analyse du tissu cérébral de 290 personnes atteintes de SEP, la variante principale était associée à un degré de démyélinisation pratiquement deux fois plus élevé – la perte de myéline, la substance protectrice qui enveloppe les cellules nerveuses et qui disparaît peu à peu dans le cas de la SEP. En outre, certaines régions cérébrales présentaient deux fois plus de lésions, en d’autres termes des zones endommagées par des attaques du système immunitaire.

Selon les chercheurs, les deux variantes apparaissent dans des gènes qui sont produits exclusivement dans les oligodendrocytes (cellules productrices de myéline).

Sur la base de toutes les variantes identifiées, l’équipe en déduit que dans environ 12,8% des cas, la variabilité de la sévérité de la SEP pourrait être due à des facteurs génétiques.

Des analyses supplémentaires ont révélé que les gènes de la vulnérabilité à la SEP et la sévérité potentielle présentent peu de recoupements.

Ainsi, les gènes susceptibles de contribuer au risque de développer la SEP ont été découverts principalement dans les tissus immunitaires, tandis que les gènes qui jouent vraisemblablement un rôle dans le degré de sévérité de la SEP sont apparus exclusivement dans le système nerveux central.

M. Harroud conclut: «Tandis que la SEP est due à un dysfonctionnement du système immunitaire, la résistance du système nerveux central en tant que tissu cible est déterminante dans l’évolution positive ou négative».

Ces résultats ont été présentés dans le cadre d’«ECTRIMS 2022». Le congrès sur la SEP s’est tenu du 26 au 28 octobre 2022, au format numérique ainsi qu’en présentiel à Amsterdam.

Source: Multiple Sclerosis News Today, #ECTRIMS2022 – Genetic Variants Tied to Worse MS ID’d in New Study, by Lindsay Shapiro, PhD, October 31, 2022

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