Per lungo tempo la sclerosi multipla (SM) è stata considerata una malattia che si manifesta soprattutto attraverso ricadute. Tuttavia, nel corso degli anni è diventato sempre più evidente che devono essere coinvolti anche altri processi. Infatti, nonostante un buon controllo farmacologico dei processi infiammatori acuti nel cervello associati alle ricadute, in molti casi la malattia ha continuato a progredire lentamente.
Questa progressione lenta della SM, indipendente dalle ricadute, viene oggi definita PIRA (Progression Independent of Relapse Activity). «Oggi sappiamo che la PIRA è responsabile di una grande parte delle disabilità permanenti nella SM», ha spiegato la Prof.ssa Kuhlmann. Al momento non è ancora possibile intervenire terapeuticamente in modo mirato contro la PIRA. «Ciò dipende in parte dal fatto che non comprendiamo ancora sufficientemente bene i processi patologici sottostanti», ha sottolineato. Attualmente si ritiene che si tratti di una combinazione di diversi processi dannosi e di una perdita di meccanismi compensatori. «La velocità con cui la malattia progredisce dipende quindi da quali di questi processi prevalgono».
Processi infiammatori cronici come parte della PIRA
Sulla base di analisi di campioni di tessuto, la Prof.ssa Kuhlmann e il suo team hanno mostrato che, nella progressione lenta della SM, processi infiammatori persistenti contribuiscono in modo sostanziale ai danni del sistema nervoso. Hanno individuato focolai infiammatori più vecchi, nei quali l’infiammazione acuta si era in gran parte attenuata, ma ai margini erano ancora presenti zone con attività infiammatoria. Questi focolai particolari sono chiamati lesioni cronicamente attive. Nelle zone marginali di tali lesioni si verifica una distruzione continua delle fibre nervose e della loro guaina protettiva (strato di mielina). Inoltre, è stato osservato che in queste zone sono presenti nettamente meno cellule che producono mielina. Ciò limita anche la capacità del cervello di riparare le guaine protettive delle fibre nervose.
Sembrano particolarmente sfavorevoli le lesioni cronicamente attive con un margine infiammatorio insolitamente ampio. Studi su tessuto cerebrale di persone con SM mostrano che ampie zone infiammatorie si riscontrano più spesso in soggetti con malattia a rapida progressione.
Danni nel tessuto cerebrale apparentemente sano
Non solo le lesioni cronicamente attive contribuiscono alla progressione della SM. Come ha spiegato la Prof.ssa Kuhlmann, anche aree della sostanza bianca che alla risonanza magnetica (RM) appaiono non alterate possono essere interessate da processi infiammatori cronici. In queste regioni si riscontra un numero maggiore di cellule immunitarie attivate, che causano modifiche nella struttura delle fibre nervose. Queste modifiche sono per lo più molto sottili, ma possono rallentare la conduzione dei segnali nervosi e aumentare il fabbisogno energetico delle cellule nervose. Quali conseguenze concrete ciò comporti per le persone interessate non è ancora chiaro.
Perdita crescente di neuroni e delle loro connessioni
Un ulteriore meccanismo centrale della progressione della SM è la neurodegenerazione, ossia la perdita crescente di cellule nervose e delle loro connessioni, le sinapsi. Studi hanno mostrato che, in presenza di PIRA, nella corteccia cerebrale si verifica una neurodegenerazione più marcata rispetto a una malattia stabile o a una SM recidivante-remittente.
Inoltre, grazie a tecniche di imaging, è stato nel frattempo dimostrato che nella SM si verifica anche una perdita di sinapsi nella corteccia cerebrale. Una minore densità di sinapsi è associata a limitazioni della memoria e della concentrazione, nonché a un aumento della disabilità fisica. «Se potessimo comprendere esattamente cosa porta a questa perdita di cellule nervose e delle loro connessioni, avremmo un possibile punto di partenza per nuove terapie», ha sottolineato la relatrice.
Meccanismi di compensazione e riparazione
Il cervello possiede tuttavia anche la capacità di reagire ai processi dannosi con alcuni meccanismi di compensazione e riparazione. Tra questi rientra, tra l’altro, il ripristino dello strato protettivo di mielina, la cosiddetta rimielinizzazione, che è stata dimostrata in particolare nella corteccia cerebrale. Soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, questo processo sembra contribuire a compensare in parte le perdite funzionali.
Ricerca con molte domande ancora aperte
Nonostante i grandi progressi nella ricerca sulle cause della PIRA, rimangono ancora numerose questioni aperte. Non è chiaro, ad esempio, perché determinati focolai infiammatori restino attivi per anni e se esistano forme di danno alle cellule nervose completamente disaccoppiate dai processi infiammatori. «Nel prossimo futuro, la domanda più probabilmente risolvibile è forse quanto efficientemente una rimielinizzazione possa impedire la progressione della malattia», ha concluso la Prof.ssa Kuhlmann.
La Prof.ssa Dr.ssa Tanja Kuhlmann è professoressa di neuropatologia presso il Policlinico universitario di Münster (DE) e professoressa assistente presso la McGill University di Montréal (CA).
«MS State of the Art Symposium»
L’«MS State of the Art Symposium», il più importante congresso specialistico sulla sclerosi multipla in Svizzera, è organizzato dalla Società svizzera SM e dal suo Consiglio medico-scientifico. Nel 2026 il simposio si è svolto il 24 gennaio presso il KKL Lucerna.