Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranken-Funktion als neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Multiplen Sklerose

Was ist die Hypothese Ihres Projekts?

Hochspezialisierte Endothelzellen, welche die Wand der Blutgefässe im zentralen Nervensystem (ZNS) auskleiden, bilden die Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die BHS sichert den Nährstofftransport ins ZNS, den Abtransport von Giftstoffen vom ZNS und kontrolliert die Einwanderung von Immunzellen ins ZNS. Ein frühes diagnostisches Charakteristikum der Multiplen Sklerose (MS) ist der Zusammenbruch der BHS. Bislang ging man davon aus, dass aktivierte autoaggressive Immunzellen die BHS zerstören. 

Wir haben Stammzellen von MS-Betroffenen, Individuen mit radiologisch isoliertem Syndrom (RIS) – einem präklinischen Stadium der MS - und von gesunden Personen isoliert und aus diesen wiederum BHS-Endothelzellen im Labor hergestellt. Die BHS-Modelle der MS- und RIS-Betroffenen zeigen weniger dichte Barriereeigenschaften als jene von gesunden Individuen. Daher haben wir die Arbeitshypothese aufgestellt, dass spezifische der BHS-innewohnende Eigenschaften zu ihrer Fehlfunktion führen können und diese Fehlfunktion einen bislang nicht untersuchten zusätzlichen Risikofaktor für den Ausbruch der MS darstellt.

Wie gehen Sie vor, um Ihre Hypothese zu prüfen?

In unseren in vitro BHS-Modellen von RIS- und MS-Betroffenen und gesunden Individuen haben wir die unterschiedliche Produktion von Genprodukten identifiziert, welche für die BHS-Fehlfunktion bei RIS oder MS relevant sein könnten. Zuerst werden wir mittels spezifischer Färbungen überprüfen, ob diese Genprodukte und ihre Eiweissprodukte auch unterschiedlich vorhanden sind in Gehirnschnitten von verstorbenen MS-Betroffenen im Vergleich zu Kontrollpersonen. Dann werden wir mit Hilfe pharmakologischer Ansätze oder unter Einsatz der Genschere in unseren BHS-Modellen untersuchen, ob und wie diese identifizierten Genprodukte zu einer BHS-Fehlfunktion beitragen und ob sie dahingehend moduliert werden können, dass die BHS-Funktion wiederhergestellt werden kann. 

Diese Untersuchungen beinhalten ebenfalls Untersuchungen zur Immunfunktion der BHS. Dazu werden wir die Interaktion von Immunzellen mit der BHS aus den selben Personen in einer Flusskammer, welche die physikalischen Bedingungen im Blutkreislauf nachstellt, untersuchen. 

Diese Experimente werden es erlauben, die Signalwege zu identifizieren, welche der Fehlfunktion der BHS bei der MS zugrunde liegen, und ihr Potenzial als therapeutische Zielstruktur zur BHS-Stabilisierung zu untersuchen. Den finalen Beweis der Beteiligung der identifizierten Gene und Signalwege für die BHS-Fehlfunktion und MS Pathogenese im lebenden Organismus werden wir im Mausmodell der MS erbringen.

Dazu werden wir Mausmodelle erzeugen, in denen die identifizierten Gene in der BHS fehlen und untersuchen, wie dies die BHS-Funktion und den Krankheitsverlauf der experimentellen MS verändert.

Was soll sich dank Ihrem Projekt verändern, und für wen?

Dank unserem Projekt soll sich in Fachkreisen die Sichtweise zur Rolle der BHS beim klinischen Ausbruch von MS ändern. Aufgrund unserer Forschungsergebnisse glauben wir, dass eine Fehlfunktion der BHS ein bislang übersehener Faktor in der Progression der MS darstellt. 

Unser Forschungsprojekt könnte also molekulare Mechanismen aufdecken, welche zur Entwicklung von neuartigen BHS-stabilisierenden therapeutischen Ansätzen und von neuen diagnostischen Verfahren geeignet sind. Früherkennung einer BHS-Fehlfunktion könnte ein wertvolles diagnostisches Kriterium zur Behandlung der MS werden.