Trattamento della sclerosi multipla altamente attiva mediante trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche

Parere del Consiglio scientifico della Società svizzera SM

Da oltre 20 anni si susseguono ininterrotti studi clinici volti a sondare le possibilità applicative del trapianto autologo di cellule staminali emo-poietiche (aHSCT) nella sclerosi multipla. L’aHSCT rappresenta un trattamento standard delle malattie linfoproliferative  (leucemie) ormai da molti anni, e il trapianto viene eseguito ogni anno diverse decine di migliaia di volte. In presenza di SM ed, in generale, di malattie autoimmuni si ricorre solo sporadicamente all’aHSCT per sopprimere un sistema immunitario iperattivo e costituirne uno nuovo a partire da cellule staminali proprie, con l’aspettativa che non generino più la stessa reazione autoimmune. I dati disponibili, raccolti su pochi pazienti  con SM nel mondo (ca. 1000), dimostrano che questo trattamento invasivo porterebbe ad un arresto della malattia o addirittura ad un miglioramento in una percentuale significativa di pazienti.

In cosa consiste l’aHSCT?

L’aHSCT prevede i seguenti passaggi.

• Selezione dei pazienti idonei (pazienti con SM altamente attiva recidivante-remittente con risposta nulla o insufficiente alle terapie farmacologiche approvate).
• Esclusione di possibili rischi (ad es. precedente esposizione a sostanze tossiche per il midollo osseo come il mitoxantrone) tramite valutazione del quadro ematologico, immunologico, infettivologico e neurologico dei pazienti .
• Trattamento combinato con somministrazione di ciclofosfamide e del fattore di crescita  G-CSF per mobilizzare le cellule staminali dal midollo osseo al sangue e ridurre le cellule immunitarie autoreattive. Questo passaggio è anche detto «mobilizzazione».
• Raccolta delle cellule staminali attraverso la cosiddetta leucaferesi, procedura simile a una donazione di sangue in cui è impiegata una macchina.
• Condizionamento per la soppressione del sistema immunitario tramite la somministrazione combinata di vari agenti chemioterapici e di un anticorpo anti-linfociti T («schema BEAM-ATG»).
• Reinfusione di cellule staminali proprie (autologhe), dalle quali, nel giro di 7-14 giorni, si costituisce un nuovo sistema ematopoietico e poi, nelle settimane e nei mesi successivi, un nuovo sistema immunitario.
• La fase successiva al trapianto prevede la somministrazione di antibiotici per il trattamento e la prevenzione di infezioni batteriche, antimicotici contro le infezioni da funghi  e antivirali per evitare infezioni dovute a virus.

A quali pazienti si indirizza la terapia?

L’esperienza degli ultimi venti anni indica che sono soprattutto i seguenti gruppi di pazienti a trarre potenzialmente vantaggio da questo tipo di trattamento: pazienti con decorso aggressivo della malattia, misurato in base alla frequenza degli attacchi e al numero di lesioni rilevate tramite RMN nei due anni precedenti l’eventuale trapianto. I pazienti con SM aggressiva recidivante-remittente traggono beneficio nettamente superiore rispetto a quelli con decorso secondario progressivo (SPMS) e primario progressivo (PPMS); allo stato delle conoscenze attuali, il trattamento viene pertanto sconsigliato ai pazienti con SM progressiva. Idealmente, il trattamento andrebbe eseguito entro i primi 10 anni dalla diagnosi su pazienti che non abbiano superato il 50esimo anno di età, con un grado d’invalidità sulla scala EDSS non superiore ai 5,5 punti (in casi eccezionali si accetta anche 6,0). I pazienti dovrebbero essere stati precedentemente sottoposti ad almeno una terapia farmacologica ad elevata efficacia  (natalizumab, alemtuzumab, rituximab (off-label) o simili) e non aver ottenuto da questa risposta clinica soddisfacente.

Efficacia dell’aHSCT

L’introduzione di  terapie per SM ad elevata efficacia ha fatto emergere un nuovo concetto nella misurazione dell’efficacia terapeutica: è il cosiddetto stato NEDA («No Evidence of Disease Activity») che descrive l’assenza di attività clinica della malattia (attacchi, progressione della disabilità) nonché di lesioni evidenziate dalla RMI. Diverse terapie farmacologiche ad elevata efficacia, come natalizumab (Tysabri^®), rituximab (Mabthera^®) e alemtuzumab (Lemtrada^®), permettono di raggiungere questo risultato quasi nel 50% dei pazienti nel giro di due anni. Sormani et al. (Multipl. Scler. 2016) hanno dimostrato che la quota di pazienti con stato NEDA dopo un trattamento aHSCT è del 70-92% a distanza di due anni. La comparabilità degli studi è però fortemente compromessa dalla quasi totale assenza di gruppi di controllo interni, e non vi sono studi di confronto diretto fra queste opzioni di trattamento. Per questo motivo la terapia continua a essere reputata sperimentale.

Effetti collaterali

A causa della soppressione temporanea di gran parte delle cellule immunitarie e del tempo necessario - dell’ordine di diversi mesi - prima che il sistema immunitario si ripristini, vi è un considerevole rischio che nei primi tre mesi dopo il trapianto si verifichino infezioni, responsabili di un tasso di mortalità  poco inferiore al 1% che oggi si associa ai trapianti. Tra i 230 pazienti con SM registrati dal 2011 presso la European Blood and Marrow Transplantation Society (EBMT) e sottoposti ad aHSCT non si sono verificati altri decessi. Il trapianto con schema BEAM-ATG provoca, inoltre, alopecia temporanea, nausea, danneggiamento delle mucose e altri effetti collaterali reversibili. Nel lungo periodo possono insorgere tumori (<2%) e altre malattie autoimmuni (?5%; in particolare a carico della  tiroide con conseguente ipotiroidismo). Il trattamento può, inoltre, portare a infertilità nelle donne, più di rado anche negli uomini.

Conclusioni e situazione attuale in Svizzera

Una serie di studi osservazionali accuratamente condotti e di pochi altri studi controllati minori, ha dimostrato negli ultimi anni l’elevata efficacia del procedimento aHSCT. D’altro canto, sussistono anche notevoli rischi connessi agli effetti collaterali che accompagnano questa terapia. A tutt’oggi manca anche uno studio comparativo che confronti l’aHSCT con la maggior parte delle terapie già in commercio e dall’efficacia comprovata. In uno studio controllato randomizzato in cui sono stati confrontati l’aHSCT e il mitoxantrone, un agente altamente efficace, l’aHSCT si è dimostrato superiore in termini di effetti terapeutici. A fronte dei dati disponibili, attualmente in Svizzera l’aHSCT non é approvata come terapia standard della SM, e non viene rimborsata dalle casse malati. Al momento il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è pertanto raccomandato solo in casi eccezionali e nell’ambito di studi clinici. All’Ospedale universitario di Zurigo si sta preparando uno studio osservazionale di questo tipo per l’analisi del decorso post-trapianto. Lo studio aprirà ai pazienti svizzeri con SM, individuati dal proprio neurologo e Centro specialistico come possibili candidati, la possibilità di ricevere un aHSCT. È essenziale per un intervento di questo tipo la buona collaborazione tra un team esperto nei trapianti (a Zurigo quello della Clinica di Ematologia) e i neurologi che seguono i pazienti. L’obiettivo dell’attento monitoraggio post-trapianto è garantire un’assistenza clinica ottimale e fornire risposta alle domande ancora aperte sul meccanismo di azione dell’aHSCT nella SM attraverso parallele indagini scientifiche.

Il 20 febbraio 2017 alle 21.05 la SRF ha trasmesso una puntata di «Puls Spezial» dedicata al tema delle cellule staminali nella SM.
>> Guardare la trasmissione (in tedesco)